B7-H3.CD28Z.CART aivokasvaimissa

Ennakkoselvityksen osallistumiskriteerit:

• Osallistujilla on oltava histologisesti ja/tai molekulaarisesti varmistettu CNS-embryonaalinen kasvain (katso kelvolliset kasvaintyypit alta) TAI ependymooma, joka on toistuva/etenevä standardihoitoon jälkeen.

  --Kelvolliset CNS-embryonaaliset kasvaintyypit sisältävät:

  • Medulloblastoma
  • Atyypillinen teratoidi rabdoidikasvain (ATRT)
  • Embryonaalinen kasvain monikerroksisilla roseteilla (ETMR) Pineoblastoma
  • Muut CNS-embryonaaliset kasvaintyypit tutkimuksen johtajan (tai edustajan) harkinnan mukaan
• Osallistujilla on oltava riittävästi ennakkokokeen kasvainmateriaalia saatavilla B7-H3-ilmentymän tilan määrittämiseksi. Toistuvan taudin viimeisimmän resektion tai biopsian kasvainkudos on suositeltavaa. Jos ei saatavilla, hyväksytään kasvainkudos aiemmista toistumista tai alkuperäisestä diagnoosista. Biopsioita ei tehdä osallistumista varten tähän tutkimuskokeeseen tai tutkimustarkoituksiin.
• Ennakkoselvityksen IHC-suostumus: Kaikkien osallistujien ≥ 18 vuotta on kyettävä antamaan tietoon perustuva suostumus. Osallistujille <18 vuotta, heidän laillisen edustajansa (LAR) (eli vanhempi tai huoltaja) on annettava tietoon perustuva suostumus. Lapsiosallistujia sisällytetään ikätasolle sopivaan keskusteluun ja kirjallinen hyväksyntä haetaan niiltä ≥10 vuotta, mikäli asianmukaista. Jos alaikäinen täyttää täysi-ikäisyyden tutkimuksen aikana, heiltä pyydetään uudelleen suostumusta aikuisena.

Osallistumiskriteerit:

• Osallistujilla on oltava histologisesti ja/tai molekulaarisesti varmistettu CNS-embryonaalinen kasvain (katso kelvolliset kasvaintyypit alta) TAI ependymooma, joka on toistuva/etenevä standardihoitoon jälkeen.

  --Kelvolliset CNS-embryonaaliset kasvaintyypit sisältävät:

  • Medulloblastoma
  • Atyypillinen teratoidi rabdoidikasvain (ATRT)
  • Embryonaalinen kasvain monikerroksisilla roseteilla (ETMR)
  • Pineoblastoma
  • Muut CNS-embryonaaliset kasvaintyypit tutkimuksen johtajan (tai edustajan) harkinnan mukaan
• B7-H3-ilmentymä: B7-H3-ilmentymän osoittaminen H-pisteellä yli 100 immunohistokemialla (IHC) vaaditaan.
• Ikä: vähintään kaksi (2) vuotta ja enintään 21 vuotta. Ensimmäinen osallistuja kullakin annostasolla kussakin kerroksessa (Standard Risk ja High Risk) on ≥ 6 vuotta, kun mahdollista.

• Taudin tila: Osallistujilla on oltava arvioitava tauti keskushermostossa kelpoisuuden saamiseksi. Arvioitava tauti sisältää joko mitattavan TAI ei-mitattavan taudin, määriteltynä seuraavasti:

  --Mitattava tauti (kontrastia vahvistava tai ei-vahvistava kasvain)

  • Selvästi määritellyt leesionin reunat kahdella kohtisuoralla halkaisijalla vähintään 10 mm, TAI

  • Vähintään kaksi kertaa (molemmissa kohtisuorissa halkaisijoissa) MRI-kerroksen paksuus plus välikerroksen väli

    --Ei-mitattava tauti (kasvain, joka on liian pieni tarkkaan mittaamiseen)

  • Leesio, joka on mitattava vain yhdessä kohtisuorassa ulottuvuudessa, TAI
  • Leesio, joka on alle 10 mm vähintään yhdessä kohtisuorassa ulottuvuudessa, TAI
  • Leesio, joka on alle kaksi kertaa MRI-kerroksen paksuus plus välikerroksen väli
  • Huomio: Leptomeningeaalinen (LM) tauti katsotaan ei-mitattavaksi mutta arvioitavaksi.
• Suorituskyky: Karnofsky-suorituskyky ≥60 % osallistujille ≥16 vuotta ja Lansky-suorituskyky ≥60 % osallistujille <16 vuotta (katso LIITE A SUORITUSKYKYKRITEERIT). HUOMIO: Osallistujilla, joilla on neurologisia vajeita, on oltava vakaa neurologinen tutkimus seitsemän (7) päivää ennen rekisteröintiä. Osallistujia, jotka eivät pysty kävelemään halvauksen vuoksi, mutta jotka ovat pyörätuolissa, pidetään kävelykelpoisina suorituskykypisteen arvioinnissa.
• Yli 12 viikon elinajanodote
• Aikaisempi hoito: Osallistujien on saanut aiemman standardihoidon, mukaan lukien maksimaalinen turvallinen kirurginen resektio, sädehoito ja/tai standardikemoterapia, ja toipunut kaikista akuuteista hoitoon liittyvistä toksisuuksista (määritelty ≤ aste 1 tai vakaa) kaikista aiemmista hoidoista ennen tähän tutkimukseen liittymistä. Aiempien hoitojen määrälle ei ole ylärajaa, mutta kaikki standardit parantavat vaihtoehdot heidän kasvaintyypilleen on saatava.

• Osallistujien on täytettävä seuraavat peseytymisajat ennen rekisteröintiä:

  • Sädehoito - Osallistujien on saanut viimeisen fraktion:

    ---Kranio-spinaalisesta säteilystä, koko aivojen sädehoidosta tai sädehoidosta >50 % lantiosta tai selkärankasta >28 päivää ennen rekisteröintiä

    ---Fokaalisesta säteilystä (pieni portti) >14 päivää ennen rekisteröintiä

  • Vähintään 14 päivää minkä tahansa aiemman sytotoksisen kemoterapian jälkeen
  • Vähintään 7 päivää minkä tahansa biologisten antineoplastisten, tyrosiinikinaasin estäjän, kohdennetun agentin jälkeen
  • Vähintään 21 päivää tai 5 puoliintumisaikaa (kumpi on lyhyempi) minkä tahansa tutkittavan antineoplastisen tai tautiin suunnatun agentin jälkeen (mutta vähintään 28 päivää aiemmasta tutkittavasta antineoplastisesta rokottehoidosta)
  • Vähintään 21 päivää minkä tahansa monoklonaalisen vasta-ainehoidon jälkeen
  • Vähintään 90 päivää minkä tahansa systemaattisen estäjän/kiihottavan immuunipistoksen hoidon jälkeen
  • Vähintään 28 päivää aiemmasta autologisesta kantasolusiirrosta, ilman jatkuvia toksisuuksia
  • Vähintään 14 päivää peg-filgrastimin ja 7 päivää hematopoieettisen kasvutekijätuen jälkeen
• Steroidien käyttö: Ei saa vaatia samanaikaista systemaattista steroidihoidoa, vaikka fysiologinen kortikosteroidikorvaushoito aivolisäkkeen/adrenaalivajeen hoidossa ja/tai topikaalinen annostelu (esim. hengitetty tai dermatologinen) on sallittu. Topikaalisten, okulaaristen, nenän kautta annettavien tai hengitettävien kortikosteroidien käyttö on sallittua pääasiantutkijan harkinnan mukaan.

harkinnan mukaan.

• Osallistujilla on oltava riittävä elintoiminta, määriteltynä alla

  --Riittävä luuydintoiminta

  • Hemoglobiini ≥ 8 g/dL
  • Absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) ≥ 1000 solua/μL
  • Absoluuttinen lymfosyyttien määrä (ALC) ≥ 150 solua/μL
  • Verihiutaleet ≥100 000/μL (tuettuna, määriteltynä ei verihiutaleensiirtoa 4 päivän sisällä)

• Riittävä munuaistoiminta määriteltynä kreatiniiniksi ikänormaalin rajoissa TAI kreatiniinin puhdistus (arvioitu Cockcroft-Gault-yhtälöllä osallistujille ≥18 v ja Bedside Schwartzilla osallistujille <18 v) ≥70 ml/min

  • Maksimi seerumin kreatiniini mg/dL ---6 kuukautta - 1 vuosi Mies 0,5 Nainen 0,5 ---1 - < 2 vuotta Mies 0,6 Nainen 0,6 ---2 - < 6 vuotta Mies 0,8 Nainen 0,8

    • 6 - < 10 vuotta Mies 1 Nainen 1
    • 10 - < 13 vuotta Mies 1,2 Nainen 1,2

    • 13 vuotta - < 16 vuotta Mies 1,5 Nainen 1,4

      • 16 vuotta Mies 1,7 Nainen 1,4

• Riittävä maksatoiminta

  • Seerumin ALT/AST ≤3,0 ylärajaa (ULN)
  • Kokonaisbilirubiini ≤1,5 mg/dL, paitsi potilailla, joilla on vahvistettu Gilbertin oireyhtymä

• Riittävä sydämen toiminta

  --Pakoaste ≥50 % tai fraktionaalinen lyhenemys ≥28 %, mitattuna ekokardiografialla

• Riittävä keuhkotoiminta

  • Ei todisteita dyspneasta levossa
  • Pulssioksimetria >92 % hengitettyä ilmaa

• Riittävä neurologinen toiminta

  • Osallistujia, joilla on kouristushäiriöitä ja jotka ovat antikonvulsanteilla, voidaan ottaa mukaan, jos kouristukset ovat hyvin kontrolloituja (ei kouristustoimintaa 7 päivän sisällä ennen rekisteröintiä)
  • Herkkäjärjestelmän häiriöt (CTCAE v6.0) aiemmasta hoidosta on oltava ≤ aste 2, lukuun ottamatta heikentynyttä jänne-refleksiä (DTR; mikä tahansa aste kelvollinen). Osallistujilla, joilla on neurologisia vajeita, tulisi olla vakaita vähintään 7 päivää ennen rekisteröintiä. (Perustietojen yksityiskohtainen neurologinen tutkimus tulisi selvästi dokumentoida osallistujan neurologinen tila rekisteröinnin yhteydessä).
• Lapsen saanti-ikäisillä naisilla on oltava negatiivinen seerumi- tai virtsaraskaudentesti (naisia, joille on tehty kirurginen sterilisaatio, ei pidetä lapsen saanti-ikäisinä)
• Lapsen saanti- tai siittäjäkykyiset osallistujat ovat halukkaita harjoittamaan ehkäisyä tutkimukseen liittymishetkestä ja vuoden ajan vastaanotettuaan valmistelevan lymfodepletiohoidon, tai niin kauan kuin B7-H3.CD28Z.CART-solut ovat havaittavissa perifeerisessä veressä tai selkäydinnesteessä, kumpi on myöhempi.
• Osallistujan tai osallistujan vanhemman tai laillisen edustajan on kyettävä allekirjoittamaan kirjallinen tietoon perustuva suostumusasiakirja. Lapsiosallistujia sisällytetään ikätasolle sopivaan keskusteluun ja kirjallinen hyväksyntä haetaan niiltä ≥10 vuotta, mikäli asianmukaista.

Poissulkemiskriteerit:

• Osallistujat, joilla on massiivinen kasvain, eivät ole kelvollisia. Massiivinen kasvain määritellään:

  • Kasvain, jonka halkaisija on >5 cm yhdessä ulottuvuudessa T2/FLAIR-sekvenssissä
  • Kasvain, jolla on todisteita kliinisesti merkittävästä keskiviivan siirtymästä tai uncal-herniaatiosta
  • Kasvain, joka paikan tutkijan mielestä osoittaa merkittävää massavaikutusta joko aivoissa tai selkäytimessä
• Osallistujat, joilla on kliinistä tai radiologista todistetta aivojen herniaatiosta.
• Osallistujat, jotka ovat saaneet muita B7-H3-kohdennettuja soluhoidoja. Muut aiemmat soluhoidot ovat kelvollisia, mukaan lukien immuunipistoksen estäminen ja rokotehoito. Nämä aiemmat hoidot tulisi keskustella tutkimuksen johtajan (tai edustajan) kanssa ennen osallistujan rekisteröintiä.

• Samanaikainen sairaus

  • Osallistujat, joilla on mikä tahansa aiempi immunivaje tai historia autoimmunitaudista, joka vaatii systemaattisia steroideja/immunosuppressiivista lääkitystä/taudinmuokkaavia aineita viimeisen kahden (2) vuoden aikana.
  • Halliintamaton (aste 3) bakteeri-, virus-, sieni- tai muu infektio.
  • HIV- tai hepatiitti B (HBsAg-positiivinen) tai hepatiitti C -virusinfektio (anti-HCV-positiivinen). Hepatitiitti B:n tai hepatiitti C:n historia on sallittua, jos viruskuorma on havaitsematon kvantitatiivisen PCR:n ja/tai nukleiinihappotestauksen mukaan.
  • Todiste vakavasta tai hallitsemattomasta systemaattisesta taudista (esim. aste 3 merkittävä sydän-, keuhko-, maksa-, munuais- tai muu elintoimintahäiriö), joka pääasiantutkijan arviossa todennäköisesti häiritsee tutkittavan hoidon turvallisuuden tai tehon arviointia ja sen vaatimuksia.
  • Tunnettu herkkyys tai allergia mihin tahansa tässä tutkimuksessa käytettyyn aineeseen/reagenssiin (eli DMSO, syklofosfamidi, fludarabiini)
  • Anamneesi vakavasta yliherkkyysreaktiosta minkä tahansa tutkimuksessa tai solujen valmistuksessa käytetyn aineen kemiallisesti tai biologisesti samankaltaisiin yhdisteisiin.

• Samanaikaiset lääkkeet

  • Nykyinen systemaattinen kortikosteroidihoidon käyttö
  • Huomio, fysiologinen kortikosteroidikorvaushoito lisämunuaisen tai aivolisäkkeen vajaatoiminnalle sallitaan.
  • Osallistujat, jotka saavat mitä tahansa muuta syöpää vastaan tai tutkivaa lääkehoitoa, eivät ole kelvollisia.
  • Osallistujat, jotka ovat saaneet viimeisen elävän rokotteen ≤ 30 päivää ennen hoidon alkua, eivät ole kelvollisia.
  • Ravintolisien, vaihtoehtohoitojen tai äärimmäisten ruokavalioiden, tai minkä tahansa tutkimuksen johtajan (tai edustajan) hyväksymättömän lääkkeen jatkuva käyttö.
• Mikä tahansa muu tila, joka pääasiantutkijan mielestä tekee yksilöstä kliinisesti sopimattoman osallistumaan tähän kokeeseen, tai joka vaarantaisi protokollan noudattamisen, tai tekisi haittatapahtumien tai tutkimusdatan tulkinnan vaikeaksi.