B7-H3.CD28Z.CART nei Neoplasmi del SNC

Criteri di inclusione pre-screening:

• I partecipanti devono avere un tumore embrionale del sistema nervoso centrale (SNC) confermato istologicamente e/o molecolarmente (vedi tipi di tumore idonei di seguito), O un ependimoma recidivante/progressivo dopo il trattamento standard di cura.

  --Tipi di tumore embrionale del SNC idonei includono:

  • Medulloblastoma
  • Tumore rabdoide teratoide atipico (ATRT)
  • Tumore embrionale con rosette multistratificate (ETMR)
  • Pineoblastoma
  • Altri tipi di tumore embrionale del SNC, a discrezione del presidente dello studio (o suo delegato)
• I partecipanti devono avere materiale tumorale pre-sperimentale adeguato disponibile per determinare lo stato di espressione di B7-H3. Il tessuto tumorale dalla resezione o biopsia più recente della malattia recidivante è preferito. Se non disponibile, il tessuto tumorale da recidive precedenti o dal momento della diagnosi iniziale è accettabile. Non verranno eseguite biopsie per la partecipazione a questa sperimentazione di ricerca o per scopi di ricerca.
• Consenso pre-screening IHC: Tutti i partecipanti ≥ 18 anni devono essere in grado di dare il consenso informato. Per i partecipanti <18 anni, il loro rappresentante legale autorizzato (LAR) (cioè genitore o tutore) deve dare il consenso informato. I partecipanti pediatrici saranno inclusi in discussioni appropriate all'età e sarà ottenuto l'assenso scritto per quelli ≥10 anni, ove appropriato. Se un minore raggiunge la maggiore età durante la partecipazione a questo studio, gli verrà chiesto di dare nuovamente il consenso come adulto.

Criteri di inclusione:

• I partecipanti devono avere un tumore embrionale del sistema nervoso centrale (SNC) confermato istologicamente e/o molecolarmente (vedi tipi di tumore idonei di seguito), O un ependimoma recidivante/progressivo dopo il trattamento standard di cura.

  --Tipi di tumore embrionale del SNC idonei includono:

  • Medulloblastoma
  • Tumore rabdoide teratoide atipico (ATRT)
  • Tumore embrionale con rosette multistratificate (ETMR)
  • Pineoblastoma
  • Altri tipi di tumore embrionale del SNC, a discrezione del presidente dello studio (o suo delegato)
• Espressione B7-H3: È richiesta la dimostrazione dell'espressione di B7-H3 con un punteggio H superiore a 100 mediante immunoistochimica (IHC).
• Età: maggiore o uguale a due (2) anni e minore o uguale a 21 anni. Il primo partecipante trattato a ogni livello di dose all'interno di ciascuno strato (Rischio Standard e Rischio Alto) sarà ≥ 6 anni quando possibile.

• Stato della malattia: I partecipanti devono avere una malattia valutabile nel sistema nervoso centrale per essere idonei. La malattia valutabile include malattia misurabile O non misurabile, definita come segue:

  --Malattia misurabile (tumorale con contrasto o senza contrasto)

  • Margini lesionali chiaramente definiti con due diametri perpendicolari di almeno 10 mm, OPPURE

  • Almeno due volte (in entrambi i diametri perpendicolari) lo spessore della fetta MRI, più il gap tra le fette

    --Malattia non misurabile (tumore troppo piccolo per essere misurato accuratamente)

  • Lesione misurabile in una sola dimensione perpendicolare, OPPURE
  • Lesione inferiore a 10 mm in almeno una dimensione perpendicolare, OPPURE
  • Lesione inferiore a due volte lo spessore della fetta MRI, più il gap tra le fette
  • Nota: La malattia leptomeningea (LM) è considerata non misurabile ma valutabile.
• Stato di performance: Karnofsky performance status ≥60% per partecipanti ≥16 anni e Lansky performance status ≥60% per partecipanti <16 anni (vedi APPENDICE A CRITERI DI PERFORMANCE STATUS). NOTA: I partecipanti con deficit neurologici devono avere un esame neurologico stabile per sette (7) giorni prima dell'arruolamento. I partecipanti che non possono camminare a causa di paralisi, ma che sono su una sedia a rotelle, saranno considerati ambulatori per lo scopo di valutare il punteggio di performance.
• Aspettativa di vita superiore a 12 settimane
• Terapia precedente: I partecipanti devono aver ricevuto una precedente terapia standard di cura, inclusa la resezione chirurgica massima sicura, la radioterapia e/o la chemioterapia standard, ed essere guariti da tutte le tossicità acute correlate al trattamento (definite come ≤ Grado 1 o stabili) da tutte le terapie precedenti prima di entrare in questo studio. Non c'è un limite superiore al numero di terapie precedenti consentite, ma devono aver ricevuto tutte le opzioni curative standard per il loro tipo di tumore.

• I partecipanti devono soddisfare i seguenti periodi di washout prima dell'arruolamento:

  • Radioterapia - I partecipanti devono aver avuto l'ultima frazione di:

    ---Irradiazione craniospinale, radioterapia cerebrale totale, o radioterapia a >50% del bacino o della colonna >28 giorni prima dell'arruolamento

    ---Irradiazione focale (piccolo portale) >14 giorni prima dell'arruolamento

  • Almeno 14 giorni da qualsiasi precedente chemioterapia citotossica
  • Almeno 7 giorni da qualsiasi agente antineoplastico biologico, inibitore della tirosin chinasi, agente mirato
  • Almeno 21 giorni o 5 emivite (qualunque sia più breve) da qualsiasi agente antineoplastico sperimentale o agente diretto alla malattia (ma almeno 28 giorni dalla precedente terapia vaccinale antineoplastica sperimentale)
  • Almeno 21 giorni da qualsiasi terapia con anticorpi monoclonali
  • Almeno 90 giorni da qualsiasi terapia sistemica inibitore/stimolatoria del checkpoint immunitario
  • Almeno 28 giorni dal precedente trapianto autologo di cellule staminali, senza tossicità in corso
  • Almeno 14 giorni dopo peg-filgrastim e 7 giorni per supporto con fattore di crescita ematopoietico
• Uso di steroidi: Non devono richiedere una terapia steroidea sistemica concomitante, sebbene sia consentita la terapia sostitutiva con corticosteroidi fisiologici per la gestione dell'insufficienza ipofisaria/surrenale e/o la somministrazione topica (es. inalata o dermatologica). L'uso di corticosteroidi topici, oculari, intranasali o inalati è consentito a discrezione del PI.

discrezione.

• I partecipanti devono avere una funzione d'organo adeguata, come definito di seguito

  --Funzione midollare adeguata

  • Emoglobina ≥ 8 g/dL
  • Conteggio assoluto dei neutrofili (ANC) ≥ 1000 cellule/uL
  • Conteggio assoluto dei linfociti (ALC) ≥ 150 cellule/uL
  • Piastrine ≥100.000/uL (non supportate, definite come nessuna trasfusione di piastrine entro 4 giorni)

• Funzione renale adeguata definita come creatinina entro i limiti normali per l'età OPPURE clearance della creatinina (stimata dall'Equazione di Cockcroft Gault per partecipanti ≥ 18 anni e dal Bedside Schwartz per partecipanti <18 anni) ≥70 mL/min

  • Creatinina sierica massima mg/dL ---6 mesi a 1 anno Maschio 0.5 Femmina 0.5 ---1 a < 2 anni Maschio 0.6 Femmina 0.6 ---2 a < 6 anni Maschio 0.8 Femmina 0.8

    • 6 a < 10 anni Maschio 1 Femmina 1
    • 10 a < 13 anni Maschio 1.2 Femmina 1.2

    • 13 anni a < 16 anni Maschio 1.5 Femmina 1.4

      • 16 anni Maschio 1.7 Femmina 1.4

• Funzione epatica adeguata

  • ALT/AST sierica ≤3.0 limite superiore del normale (ULN)
  • Bilirubina totale ≤1.5 mg/dL, eccetto nei soggetti con sindrome di Gilbert confermata

• Funzione cardiaca adeguata

  --Frazione di eiezione ≥50% o accorciamento frazionale ≥28%, misurati mediante ecocardiografia

• Funzione polmonare adeguata

  • Nessuna evidenza di dispnea a riposo
  • Ossimetria del polso >92% respirando aria ambiente

• Funzione neurologica adeguata

  • I partecipanti con disturbi convulsivi in terapia anticonvulsivante possono essere arruolati se le convulsioni sono ben controllate (nessuna attività convulsiva entro 7 giorni prima dell'arruolamento)
  • I disturbi del sistema nervoso (CTCAE v6.0) derivanti da terapie precedenti devono essere ≤ Grado 2, con l'eccezione dei riflessi tendinei diminuiti (DTR; qualsiasi grado idoneo). I partecipanti con deficit neurologici dovrebbero essere stabili per almeno 7 giorni prima dell'arruolamento. (Un esame neurologico dettagliato basale dovrebbe documentare chiaramente lo stato neurologico del partecipante al momento dell'arruolamento).
• Le femmine in età fertile devono avere un test di gravidanza sierico o urinario negativo (le femmine che hanno subito sterilizzazione chirurgica non sono considerate in età fertile)
• I partecipanti in età fertile o potenzialmente genitori devono essere disposti a praticare la contraccezione dal momento dell'arruolamento in questo studio e per un anno dopo aver ricevuto il regime di linfodeplezione preparatorio, o per tutto il tempo in cui le cellule B7-H3.CD28Z.CART sono rilevabili nel sangue periferico o nel CSF, qualunque sia più lungo.
• Il partecipante o il genitore del partecipante o il rappresentante legalmente riconosciuto deve essere in grado di firmare un documento di consenso informato scritto. I partecipanti pediatrici saranno inclusi in discussioni appropriate all'età e sarà ottenuto l'assenso scritto per quelli ≥10 anni, ove appropriato.

Criteri di esclusione:

• I partecipanti con tumore voluminoso non sono idonei. Tumore voluminoso è definito come:

  • Tumore con diametro >5 cm in una dimensione sulla sequenza T2/FLAIR
  • Tumore con evidenza di spostamento della linea mediana clinicamente significativo o ernia uncale
  • Tumore che, secondo l'opinione dell'investigatore del sito, mostra un effetto massa significativo nel cervello o nella colonna vertebrale
• Partecipanti con evidenza clinica o radiologica di ernia cerebrale.
• Partecipanti che hanno ricevuto altre terapie cellulari mirate a B7-H3. Altre terapie cellulari precedenti sono idonee, inclusa l'inibizione del checkpoint immunitario e la terapia vaccinale. Queste terapie precedenti dovrebbero essere discusse con il presidente dello studio (o suo delegato) prima dell'arruolamento del partecipante.

• Malattie concomitanti

  • Partecipanti con qualsiasi precedente immunodeficienza o storia di malattia autoimmune che richiede steroidi sistemici/farmaci immunosoppressivi/agenti modificanti la malattia negli ultimi due (2) anni.
  • Infezione batterica, virale, fungina o altra non controllata (Grado 3).
  • Infezione in corso con HIV o epatite B (HBsAg positivo) o virus dell'epatite C (anti-HCV positivo). Una storia di epatite B o epatite C è permessa se la carica virale è non rilevabile mediante PCR quantitativa e/o test degli acidi nucleici.
  • Evidenza di malattia sistemica grave o non controllata (es. Grado 3 significativo cardiaco, polmonare, epatico, renale o altra disfunzione d'organo) che, secondo il giudizio del ricercatore principale, è probabile che interferisca con la valutazione della sicurezza o efficacia del regime sperimentale e dei suoi requisiti.
  • Sensibilità o allergia nota a qualsiasi agente/reagente utilizzato in questo studio (es. DMSO, ciclofosfamide, fludarabina)
  • Storia di grave reazione di ipersensibilità a composti di composizione chimica o biologica simile a qualsiasi agente utilizzato nello studio o nella produzione di cellule.

• Farmaci concomitanti

  • Terapia steroidea sistemica corrente
  • Nota, sarà consentita la terapia sostitutiva con corticosteroidi fisiologici per insufficienza surrenale o ipofisaria.
  • I partecipanti che stanno ricevendo qualsiasi altra terapia farmacologica antitumorale o sperimentale non sono idonei.
  • I partecipanti che hanno ricevuto l'ultima vaccinazione con un vaccino vivo ≤ 30 giorni prima dell'inizio del trattamento non sono idonei.
  • Uso in corso di integratori alimentari, terapie alternative o diete estreme, o qualsiasi farmaco non approvato dal presidente dello studio (o suo delegato).
• Qualsiasi altra condizione che, secondo l'opinione del ricercatore principale, rende l'individuo clinicamente inadatto a partecipare a questa sperimentazione, o che comprometterebbe la conformità al protocollo, o renderebbe difficile interpretare gli eventi avversi o i dati dello studio.