B7-H3.CD28Z.CART dans les néoplasmes du SNC

Critères d'inclusion pré-sélection :

• Les participants doivent avoir une tumeur embryonnaire du SNC confirmée histologiquement et/ou moléculairement (voir les types de tumeurs éligibles ci-dessous), OU un épendymome récurrent/progressif après un traitement standard.

  --Types de tumeurs embryonnaires du SNC éligibles :

  • Médulloblastome
  • Tumeur rhabdoïde tératoïde atypique (ATRT)
  • Tumeur embryonnaire avec rosettes multicouches (ETMR) Pinéoblastome
  • Autres types de tumeurs embryonnaires du SNC, à la discrétion du président de l'étude (ou de son représentant)
• Les participants doivent disposer de matériel tumoral pré-essai adéquat pour déterminer le statut d'expression de B7-H3. Le tissu tumoral de la résection ou biopsie la plus récente de la maladie récurrente est préféré. S'il n'est pas disponible, le tissu tumoral de récurrences antérieures ou du diagnostic initial est acceptable. Aucune biopsie ne sera réalisée pour la participation à cet essai de recherche ou à des fins de recherche.
• Consentement IHC pré-sélection : Tous les participants ≥ 18 ans doivent pouvoir donner un consentement éclairé. Pour les participants <18 ans, leur représentant légal autorisé (LAR) (c'est-à-dire parent ou tuteur) doit donner un consentement éclairé. Les participants pédiatriques seront inclus dans une discussion adaptée à leur âge et un assentiment écrit sera obtenu pour ceux ≥10 ans, le cas échéant. Si un mineur atteint l'âge de la majorité pendant sa participation à cette étude, il sera invité à redonner son consentement en tant qu'adulte.

Critères d'inclusion :

• Les participants doivent avoir une tumeur embryonnaire du SNC confirmée histologiquement et/ou moléculairement (voir les types de tumeurs éligibles ci-dessous), OU un épendymome récurrent/progressif après un traitement standard.

  --Types de tumeurs embryonnaires du SNC éligibles :

  • Médulloblastome
  • Tumeur rhabdoïde tératoïde atypique (ATRT)
  • Tumeur embryonnaire avec rosettes multicouches (ETMR)
  • Pinéoblastome
  • Autres types de tumeurs embryonnaires du SNC, à la discrétion du président de l'étude (ou de son représentant)
• Expression de B7-H3 : Une démonstration de l'expression de B7-H3 avec un score H supérieur à 100 par immunohistochimie (IHC) est requise.
• Âge : supérieur ou égal à deux (2) ans et inférieur ou égal à 21 ans. Le premier participant traité à chaque niveau de dose dans chaque strate (risque standard et risque élevé) sera ≥ 6 ans lorsque cela est possible.

• Statut de la maladie : Les participants doivent avoir une maladie évaluable dans le système nerveux central pour être éligibles. La maladie évaluable inclut soit une maladie mesurable, soit une maladie non mesurable, définie comme suit :

  --Maladie mesurable (tumeur rehaussée par le contraste ou non rehaussée)

  • Marges lésionnelles clairement définies avec deux diamètres perpendiculaires d'au moins 10 mm, OU

  • Au moins deux fois (dans les deux diamètres perpendiculaires) l'épaisseur de coupe IRM, plus l'intervalle entre les coupes

    --Maladie non mesurable (tumeur trop petite pour être mesurée avec précision)

  • Lésion mesurable dans une seule dimension perpendiculaire, OU
  • Lésion de moins de 10 mm dans au moins une dimension perpendiculaire, OU
  • Lésion inférieure à deux fois l'épaisseur de coupe IRM, plus l'intervalle entre les coupes
  • Note : La maladie leptoméningée (LM) est considérée comme non mesurable mais évaluable.
• État général : Indice de performance de Karnofsky ≥60 % pour les participants ≥16 ans et indice de performance de Lansky ≥60 % pour les participants <16 ans (voir ANNEXE A CRITÈRES D'ÉTAT GÉNÉRAL). NOTE : Les participants avec des déficits neurologiques doivent avoir un examen neurologique stable pendant sept (7) jours avant l'inclusion. Les participants incapables de marcher en raison d'une paralysie, mais qui se déplacent en fauteuil roulant, seront considérés comme ambulants pour l'évaluation du score de performance.
• Espérance de vie supérieure à 12 semaines
• Traitement antérieur : Les participants doivent avoir reçu un traitement standard antérieur, incluant une résection chirurgicale maximale sûre, une radiothérapie et/ou une chimiothérapie standard, et être rétablis de toutes les toxicités aiguës liées au traitement (définies comme ≤ Grade 1 ou stables) de tous les traitements antérieurs avant d'entrer dans cette étude. Il n'y a pas de limite supérieure au nombre de traitements antérieurs autorisés, mais ils doivent avoir reçu toutes les options curatives standard pour leur type de tumeur.

• Les participants doivent respecter les délais d'attente suivants avant l'inclusion :

  • Radiothérapie - Les participants doivent avoir reçu leur dernière fraction de :

    ---Irradiation craniospinale, radiothérapie de l'encéphale en totalité, ou radiothérapie de >50 % du bassin ou de la colonne >28 jours avant l'inclusion

    ---Irradiation focale (petit champ) >14 jours avant l'inclusion

  • Au moins 14 jours depuis toute chimiothérapie cytotoxique antérieure
  • Au moins 7 jours depuis tout agent antinéoplasique biologique, inhibiteur de tyrosine kinase, agent ciblé
  • Au moins 21 jours ou 5 demi-vies (la plus courte) depuis tout agent antinéoplasique ou dirigé contre la maladie expérimental (mais au moins 28 jours depuis une thérapie vaccinale antinéoplasique expérimentale antérieure)
  • Au moins 21 jours depuis toute thérapie par anticorps monoclonal
  • Au moins 90 jours depuis toute thérapie systémique inhibitrice/stimulante des points de contrôle immunitaires
  • Au moins 28 jours depuis une greffe de cellules souches autologue antérieure, sans toxicité en cours
  • Au moins 14 jours après peg-filgrastim et 7 jours pour un support par facteur de croissance hématopoïétique
• Utilisation de stéroïdes : Ne doit pas nécessiter de thérapie systémique concomitante par stéroïdes, bien qu'un traitement de remplacement par corticostéroïdes physiologique pour la gestion d'une insuffisance hypophysaire/surrénalienne et/ou une administration topique (par exemple inhalée ou dermatologique) soit autorisée. L'utilisation de corticostéroïdes topiques, oculaires, intranasaux ou inhalés est autorisée selon la

discrétion du PI.

• Les participants doivent avoir une fonction organique adéquate, comme défini ci-dessous

  --Fonction médullaire adéquate

  • Hémoglobine ≥ 8 g/dL
  • Numération absolue des neutrophiles (ANC) ≥ 1000 cellules/uL
  • Numération absolue des lymphocytes (ALC) ≥ 150 cellules/uL
  • Plaquettes ≥100 000/uL (non soutenu, défini comme aucune transfusion de plaquettes dans les 4 jours)

• Fonction rénale adéquate définie comme une créatinine dans les limites normales pour l'âge OU une clairance de la créatinine (estimée par l'équation de Cockcroft-Gault pour les participants ≥18 ans et par Schwartz au chevet pour les participants <18 ans) ≥70 mL/min

  • Créatinine sérique maximale mg/dL ---6 mois à 1 an Homme 0,5 Femme 0,5 ---1 à < 2 ans Homme 0,6 Femme 0,6 ---2 à < 6 ans Homme 0,8 Femme 0,8

    • 6 à < 10 ans Homme 1 Femme 1
    • 10 à < 13 ans Homme 1,2 Femme 1,2

    • 13 ans à < 16 ans Homme 1,5 Femme 1,4

      • 16 ans Homme 1,7 Femme 1,4

• Fonction hépatique adéquate

  • ALT/AST sérique ≤3,0 limite supérieure de la normale (ULN)
  • Bilirubine totale ≤1,5 mg/dL, sauf chez les sujets avec un syndrome de Gilbert confirmé

• Fonction cardiaque adéquate

  --Fraction d'éjection ≥50 % ou raccourcissement fractionnaire ≥28 %, mesuré par échocardiographie

• Fonction pulmonaire adéquate

  • Aucune preuve de dyspnée au repos
  • Oxymétrie de pouls >92 % en respirant l'air ambiant

• Fonction neurologique adéquate

  • Les participants avec des troubles épileptiques sous anticonvulsivants peuvent être inclus si les crises sont bien contrôlées (aucune activité épileptique dans les 7 jours précédant l'inclusion)
  • Les troubles du système nerveux (CTCAE v6.0) résultant d'un traitement antérieur doivent être ≤ Grade 2, à l'exception des réflexes ostéotendineux diminués (ROT ; tout grade éligible). Les participants avec des déficits neurologiques doivent être stables pendant au moins 7 jours avant l'inclusion. (Un examen neurologique détaillé de base doit clairement documenter l'état neurologique du participant avant l'inclusion).
• Les femmes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse sérique ou urinaire négatif (les femmes ayant subi une stérilisation chirurgicale ne sont pas considérées en âge de procréer)
• Les participants en âge de procréer doivent être prêts à pratiquer une contraception à partir du moment de l'inclusion dans cette étude et pendant un an après avoir reçu le régime de lymphodéplétion préparatoire, ou aussi longtemps que les cellules B7-H3.CD28Z.CART sont détectables dans le sang périphérique ou le LCR, selon la période la plus longue.
• Le participant, le parent du participant ou le représentant légalement reconnu doit pouvoir signer un document de consentement éclairé écrit. Les participants pédiatriques seront inclus dans une discussion adaptée à leur âge et un assentiment écrit sera obtenu pour ceux ≥10 ans, le cas échéant.

Critères d'exclusion :

• Les participants avec une tumeur volumineuse ne sont pas éligibles. Une tumeur volumineuse est définie comme :

  • Tumeur avec un diamètre >5 cm dans une dimension sur la séquence T2/FLAIR
  • Tumeur avec preuve d'un déplacement de la ligne médiane cliniquement significatif ou d'une hernie uncale
  • Tumeur qui, selon l'investigateur du site, présente un effet de masse significatif dans le cerveau ou la moelle épinière
• Les participants avec une preuve clinique ou radiologique de hernie cérébrale.
• Les participants ayant reçu d'autres thérapies cellulaires ciblant B7-H3. D'autres thérapies cellulaires antérieures sont éligibles, incluant l'inhibition des points de contrôle immunitaires et la thérapie vaccinale. Ces traitements antérieurs doivent être discutés avec le président de l'étude (ou son représentant) avant l'inclusion du participant.

• Maladie concomitante

  • Participants avec toute immunodéficience antérieure ou antécédent de maladie auto-immune nécessitant des stéroïdes systémiques/ médicaments immunosuppresseurs/ agents modificateurs de la maladie au cours des deux (2) dernières années.
  • Infection bactérienne, virale, fongique ou autre non contrôlée (Grade 3).
  • Infection en cours par le VIH ou l'hépatite B (HBsAg positif) ou le virus de l'hépatite C (anti-VHC positif). Un antécédent d'hépatite B ou C est autorisé si la charge virale est indétectable par PCR quantitative et/ou test d'acide nucléique.
  • Preuve d'une maladie systémique sévère ou non contrôlée (par exemple dysfonctionnement cardiaque, pulmonaire, hépatique, rénal ou d'un autre organe significatif de Grade 3) qui, selon le jugement de l'investigateur principal, est susceptible d'interférer avec l'évaluation de la sécurité ou de l'efficacité du régime expérimental et de ses exigences.
  • Sensibilité ou allergie connue à l'un des agents/réactifs utilisés dans cette étude (c'est-à-dire DMSO, cyclophosphamide, fludarabine)
  • Antécédent de réaction d'hypersensibilité sévère à des composés de composition chimique ou biologique similaire à tout agent utilisé dans l'étude ou dans la fabrication des cellules.

• Médicaments concomitants

  • Traitement systémique actuel par corticostéroïdes
  • Note, un traitement de remplacement par corticostéroïdes physiologique pour une insuffisance surrénale ou hypophysaire sera autorisé.
  • Les participants recevant tout autre traitement anticancéreux ou médicamenteux expérimental ne sont pas éligibles.
  • Les participants ayant reçu la dernière vaccination avec un vaccin vivant ≤ 30 jours avant le début du traitement ne sont pas éligibles.
  • Utilisation en cours de compléments alimentaires, thérapies alternatives ou régimes extrêmes, ou tout médicament non approuvé par le président de l'étude (ou son représentant).
• Toute autre condition qui, selon l'opinion de l'investigateur principal, rend l'individu cliniquement inadapté à participer à cet essai, ou qui compromettrait la conformité au protocole, ou rendrait difficile l'interprétation des événements indésirables ou des données de l'étude.