B7-H3.CD28Z.CART em Neoplasias do SNC

Critérios de Inclusão Pré-seleção:

• Os participantes devem ter tumor embrionário do SNC confirmado histológica e/ou molecularmente (ver tipos de tumores elegíveis abaixo), OU ependimoma recorrente/progressivo após tratamento padrão.

  --Tipos de tumores embrionários do SNC elegíveis incluem:

  • Meduloblastoma
  • Tumor Rabdoide Teratoide Atípico (ATRT)
  • Tumor Embrionário com Rosetas Multicamadas (ETMR) Pineoblastoma
  • Outros tipos de tumores embrionários do SNC, a critério do investigador principal (ou seu representante)
• Os participantes devem ter material tumoral pré-ensaio adequado disponível para determinar o estado de expressão de B7-H3. É preferível tecido tumoral da ressecção ou biópsia mais recente da doença recorrente. Se indisponível, tecido tumoral de recidivas anteriores ou do diagnóstico inicial é aceitável. Biópsias não serão realizadas para participação neste ensaio de investigação ou para fins de investigação.
• Consentimento de IHC Pré-seleção: Todos os participantes ≥18 anos devem ser capazes de dar consentimento informado. Para participantes <18 anos, o representante legal autorizado (RLA) (ou seja, pai ou tutor) deve dar consentimento informado. Os participantes pediátricos serão incluídos em discussões apropriadas para a idade e será obtida anuência escrita para aqueles ≥10 anos, quando apropriado. Se um menor atingir a maioridade durante a participação neste estudo, será solicitado que reconsinta como adulto.

Critérios de Inclusão:

• Os participantes devem ter tumor embrionário do SNC confirmado histológica e/ou molecularmente (ver tipos de tumores elegíveis abaixo), OU ependimoma recorrente/progressivo após tratamento padrão.

  --Tipos de tumores embrionários do SNC elegíveis incluem:

  • Meduloblastoma
  • Tumor Rabdoide Teratoide Atípico (ATRT)
  • Tumor Embrionário com Rosetas Multicamadas (ETMR)
  • Pineoblastoma
  • Outros tipos de tumores embrionários do SNC, a critério do investigador principal (ou seu representante)
• Expressão de B7-H3: É necessária demonstração de expressão de B7-H3 com pontuação H superior a 100 por imuno-histoquímica (IHC).
• Idade: maior ou igual a dois (2) anos de idade e menor ou igual a 21 anos de idade. O primeiro participante tratado em cada nível de dose dentro de cada estrato (Risco Padrão e Alto Risco) terá ≥6 anos de idade quando viável.

• Estado da doença: Os participantes devem ter doença avaliável no sistema nervoso central para serem elegíveis. Doença avaliável inclui doença mensurável OU não mensurável, definida como segue:

  --Doença mensurável (tumor com realce de contraste ou sem realce)

  • Margens lesionais claramente definidas com dois diâmetros perpendiculares de pelo menos 10 mm, OU

  • Pelo menos duas vezes (em ambos os diâmetros perpendiculares) a espessura do corte de RM, mais o intervalo entre cortes

    --Doença não mensurável (tumor demasiado pequeno para ser medido com precisão)

  • Lesão mensurável em apenas uma dimensão perpendicular, OU
  • Lesão com menos de 10 mm em pelo menos uma dimensão perpendicular, OU
  • Lesão com menos de duas vezes a espessura do corte de RM, mais o intervalo entre cortes
  • Nota: Doença leptomeníngea (LM) é considerada não mensurável mas avaliável.
• Estado de desempenho: Estado de desempenho de Karnofsky ≥60% para participantes ≥16 anos e estado de desempenho de Lansky ≥60% para participantes <16 anos (ver APÊNDICE A CRITÉRIOS DE ESTADO DE DESEMPENHO). NOTA: Participantes com défices neurológicos devem ter um exame neurológico estável durante sete (7) dias antes da inscrição. Participantes incapazes de andar devido a paralisia, mas que estão em cadeira de rodas, serão considerados ambulatórios para efeitos de avaliação da pontuação de desempenho.
• Expectativa de vida superior a 12 semanas
• Terapia prévia: Os participantes devem ter recebido terapia padrão prévia, incluindo ressecção cirúrgica máxima segura, radioterapia e/ou quimioterapia padrão, e estar recuperados de todas as toxicidades agudas relacionadas com o tratamento (definidas como ≤ Grau 1 ou estáveis) de todas as terapias anteriores antes de entrar neste estudo. Não há limite superior para o número de terapias anteriores permitidas, mas devem ter recebido todas as opções curativas padrão para o seu tipo de tumor.

• Os participantes devem cumprir os seguintes períodos de washout antes da inscrição:

  • Radioterapia - Os participantes devem ter tido a última fração de:

    ---Irradiação cranioespinhal, radioterapia de cérebro inteiro, ou radioterapia a >50% da pélvis ou coluna >28 dias antes da inscrição

    ---Irradiação focal (pequeno campo) >14 dias antes da inscrição

  • Pelo menos 14 dias desde qualquer quimioterapia citotóxica anterior
  • Pelo menos 7 dias desde quaisquer antineoplásicos biológicos, inibidores de tirosina quinase, agentes direcionados
  • Pelo menos 21 dias ou 5 meias-vidas (o que for mais curto) desde qualquer agente antineoplásico ou direcionado à doença em investigação (mas pelo menos 28 dias desde terapia prévia com vacina antineoplásica em investigação)
  • Pelo menos 21 dias desde qualquer terapia com anticorpos monoclonais
  • Pelo menos 90 dias desde qualquer terapia sistémica de inibição/estimulação de checkpoint imunitário
  • Pelo menos 28 dias desde transplante autólogo de células estaminais anterior, sem toxicidades em curso
  • Pelo menos 14 dias após pegfilgrastim e 7 dias para suporte com fatores de crescimento hematopoiético
• Uso de esteróides: Não deve requerer terapia sistémica concomitante com esteróides, embora terapia de substituição com corticosteróides fisiológica para gestão de insuficiência pituitária/adrenal e/ou administração tópica (ex. inalada ou dermatológica) seja permitida. Uso de corticosteróides tópicos, oculares, intranasais ou inalados é permitido a critério do investigador principal.

discretion.

• Os participantes devem ter função orgânica adequada, conforme definido abaixo

  --Função da medula óssea adequada

  • Hemoglobina ≥8 g/dL
  • Contagem absoluta de neutrófilos (CAN) ≥1000 células/uL
  • Contagem absoluta de linfócitos (CAL) ≥150 células/uL
  • Plaquetas ≥100.000/uL (sem suporte, definido como sem transfusão de plaquetas dentro de 4 dias)

• Função renal adequada definida como creatinina dentro dos limites normais para a idade OU depuração de creatinina (estimada pela Equação de Cockcroft Gault para participantes ≥18 anos e Schwartz à beira do leito para participantes <18 anos) ≥70 mL/min

  • Creatinina Sérica Máxima mg/dL ---6 meses a 1 ano Masculino 0,5 Feminino 0,5 ---1 a <2 anos Masculino 0,6 Feminino 0,6 ---2 a <6 anos Masculino 0,8 Feminino 0,8

    • 6 a <10 anos Masculino 1 Feminino 1
    • 10 a <13 anos Masculino 1,2 Feminino 1,2

    • 13 anos a <16 anos Masculino 1,5 Feminino 1,4

      • 16 anos Masculino 1,7 Feminino 1,4

• Função hepática adequada

  • ALT/AST sérica ≤3,0 limite superior do normal (LSN)
  • Bilirrubina total ≤1,5 mg/dL, exceto em indivíduos com síndrome de Gilbert confirmada

• Função cardíaca adequada

  --Fração de ejeção ≥50% ou encurtamento fracional ≥28%, medido por ecocardiografia

• Função pulmonar adequada

  • Sem evidência de dispneia em repouso
  • Oximetria de pulso >92% enquanto respira ar ambiente

• Função neurológica adequada

  • Participantes com distúrbios convulsivos em anticonvulsivantes podem ser inscritos se as convulsões estiverem bem controladas (sem atividade convulsiva dentro de 7 dias antes da inscrição)
  • Distúrbios do sistema nervoso (CTCAE v6.0) resultantes de terapia prévia devem ser ≤ Grau 2, com exceção de reflexo tendinoso diminuído (RTD; qualquer grau elegível). Participantes com défices neurológicos devem estar estáveis por um mínimo de 7 dias antes da inscrição. (Um exame neurológico detalhado de base deve documentar claramente o estado neurológico do participante na inscrição).
• Mulheres com potencial de engravidar devem ter um teste de gravidez sérico ou urinário negativo (mulheres que foram submetidas a esterilização cirúrgica não são consideradas com potencial de engravidar)
• Participantes com potencial de engravidar ou engravidar devem estar dispostos a praticar contraceção desde o momento da inscrição neste estudo e durante um ano após receber o regime de linfodepleção preparatório, ou enquanto as células B7-H3.CD28Z.CART forem detetáveis no sangue periférico ou LCR, o que for mais tarde.
• O participante ou pai do participante ou representante legalmente reconhecido deve ser capaz de assinar um documento de consentimento informado escrito. Os participantes pediátricos serão incluídos em discussões apropriadas para a idade e será obtida anuência escrita para aqueles ≥10 anos, quando apropriado.

Critérios de Exclusão:

• Participantes com tumor volumoso são inelegíveis. Tumor volumoso é definido como:

  • Tumor com diâmetro >5 cm numa dimensão na sequência T2/FLAIR
  • Tumor com evidência de desvio da linha média clinicamente significativo ou herniação uncinal
  • Tumor que, na opinião do investigador do local, mostra efeito de massa significativo no cérebro ou coluna
• Participantes com evidência clínica ou radiológica de herniação cerebral.
• Participantes que receberam outras terapias celulares direcionadas a B7-H3. Outras terapias celulares anteriores são elegíveis, incluindo inibição de checkpoint imunitário e terapia com vacina. Estas terapias anteriores devem ser discutidas com o investigador principal (ou seu representante) antes da inscrição do participante.

• Doença concomitante

  • Participantes com qualquer imunodeficiência prévia ou história de doença autoimune requerendo esteróides sistémicos/medicamentos imunossupressores/agentes modificadores da doença nos últimos dois (2) anos.
  • Infeção bacteriana, viral, fúngica ou outra não controlada (Grau 3).
  • Infeção em curso com VIH ou hepatite B (HBsAg positivo) ou vírus da hepatite C (anti-HCV positivo). Uma história de hepatite B ou hepatite C é permitida se a carga viral for indetetável por PCR quantitativo e/ou teste de ácidos nucleicos.
  • Evidência de doença sistémica grave ou não controlada (ex. disfunção cardíaca, pulmonar, hepática, renal ou de outro órgão significativa de Grau 3) que, a juízo do investigador principal, provavelmente interferirá com a avaliação da segurança ou eficácia do regime em investigação e seus requisitos.
  • Sensibilidade ou alergia conhecida a qualquer dos agentes/reagentes usados neste estudo (ex. DMSO, ciclofosfamida, fludarabina)
  • História de reação de hipersensibilidade grave a compostos de composição química ou biológica semelhante a qualquer agente usado no estudo ou na fabricação de células.

• Medicações concomitantes

  • Terapia sistémica atual com corticosteróides
  • Nota, terapia de substituição com corticosteróides fisiológica para insuficiência adrenal ou pituitária será permitida.
  • Participantes que estão a receber qualquer outra terapia anti-cancro ou medicamentosa em investigação são inelegíveis.
  • Participantes que receberam a última vacinação com uma vacina viva ≤30 dias antes do início do tratamento são inelegíveis.
  • Uso em curso de suplementos dietéticos, terapias alternativas ou dietas extremas, ou qualquer medicação não aprovada pelo investigador principal (ou seu representante).
• Qualquer outra condição que, na opinião do investigador principal, torne o indivíduo clinicamente inadequado para participar neste ensaio, ou que comprometa o cumprimento do protocolo, ou que dificulte a interpretação de eventos adversos ou dados do estudo.