B7-H3.CD28Z.CART i CNS-neoplasmer

Forundersøgelsesinklusionskriterier:

• Deltagere skal have histologisk og/eller molekylært bekræftet CNS-embryonal tumor (se kvalificerede tumortyper nedenfor), ELLER ependymom, der er tilbagevendende/progressivt efter standardbehandling.

  --Kvalificerede CNS-embryonale tumortyper omfatter:

  • Medulloblastom
  • Atypisk teratoid rhabdoid tumor (ATRT)
  • Embryonal tumor med flerlags rosetter (ETMR) Pineoblastom
  • Andre CNS-embryonale tumortyper efter studielederens (eller udpegedes) skøn
• Deltagere skal have tilstrækkelig prøvetumormateriale tilgængeligt til at bestemme B7-H3-ekspressionsstatus. Tumormateriale fra den seneste resektion eller biopsi af tilbagevendende sygdom foretrækkes. Hvis ikke tilgængelig, er tumormateriale fra tidligere tilbagefald eller fra tidspunktet for første diagnose acceptabelt. Biopsier vil ikke blive udført som deltagelse i dette forskningsstudie eller til forskningsformål.
• Forundersøgelses IHC-samtykke: Alle deltagere ≥ 18 år skal være i stand til at give informeret samtykke. For deltagere <18 år skal deres lovligt autoriserede repræsentant (LAR) (dvs. forælder eller værge) give informeret samtykke. Børnedeltagere vil blive inkluderet i alderssvarende diskussioner, og skriftlig accept vil blive indhentet for dem ≥10 år, hvor passende. Hvis en mindreårig bliver myndig under deltagelse i dette studie, vil de blive bedt om at give samtykke igen som voksen.

Inklusionskriterier:

• Deltagere skal have histologisk og/eller molekylært bekræftet CNS-embryonal tumor (se kvalificerede tumortyper nedenfor), ELLER ependymom, der er tilbagevendende/progressivt efter standardbehandling.

  --Kvalificerede CNS-embryonale tumortyper omfatter:

  • Medulloblastom
  • Atypisk teratoid rhabdoid tumor (ATRT)
  • Embryonal tumor med flerlags rosetter (ETMR)
  • Pineoblastom
  • Andre CNS-embryonale tumortyper efter studielederens (eller udpegedes) skøn
• B7-H3-ekspression: Demonstration af B7-H3-ekspression med H-score større end 100 ved immunhistokemi (IHC) er påkrævet.
• Alder: større end eller lig med to (2) år og mindre end eller lig med 21 år. Den første deltager behandlet på hvert dosisniveau inden for hvert stratum (Standard Risk og High Risk) vil være ≥ 6 år, når det er muligt.

• Sygdomsstatus: Deltagere skal have evaluerbar sygdom i centralnervesystemet for at være kvalificerede. Evaluerbar sygdom omfatter enten målebar ELLER ikke-målebar sygdom, defineret som følger:

  --Målebar sygdom (kontrastforstærkende eller ikke-forstærkende tumor)

  • Klart definerede læsionsmarginer med to vinkelrette diametre på mindst 10 mm, ELLER

  • Mindst to gange (i begge vinkelrette diametre) MR-slicetykkelsen plus interslice-gap

    --Ikke-målebar sygdom (tumor der er for lille til at blive nøjagtigt målt)

  • Læsion, der kun er målebar i én vinkelret dimension, ELLER
  • Læsion, der er mindre end 10 mm i mindst én vinkelret dimension, ELLER
  • Læsion, der er mindre end to gange MR-slicetykkelsen plus interslice-gap
  • Bemærk: Leptomeningeal (LM) sygdom betragtes som ikke-målebar, men evaluerbar.
• Performance status: Karnofsky performance status ≥60% for deltagere ≥16 år og Lansky performance status ≥60% for deltagere <16 år (se BILAG A PERFORMANCE STATUS KRITERIER). BEMÆRK: Deltagere med neurologiske udfald skal have en stabil neurologisk undersøgelse i syv (7) dage før indmelding. Deltagere, der ikke kan gå på grund af lammelse, men som er i kørestol, vil blive betragtet som ambulante i forbindelse med vurderingen af performance score.
• Forventet levetid på mere end 12 uger
• Tidligere behandling: Deltagere skal have modtaget tidligere standardbehandling, inklusive maksimal sikker kirurgisk resektion, stråleterapi og/eller standard kemoterapi, og være kommet sig over alle akutte behandlingsrelaterede toksiciteter (defineret som ≤ Grad 1 eller stabile) fra al tidligere behandling før indtræden i dette studie. Der er ingen øvre grænse for antallet af tilladte tidligere behandlinger, men de skal have modtaget alle standard kurative muligheder for deres tumortype.

• Deltagere skal opfylde følgende udvaskningsperioder før indmelding:

  • Stråleterapi - Deltagere skal have haft deres sidste fraktion af:

    ---Kraniospinal bestråling, helhjernesbestråling eller stråleterapi til >50% af bækkenet eller rygsøjlen >28 dage før indmelding

    ---Fokal bestråling (lille port) >14 dage før indmelding

  • Mindst 14 dage siden enhver tidligere cytotoksisk kemoterapi
  • Mindst 7 dage siden enhver biologisk antineoplastisk behandling, tyrosinkinasehæmmer, målrettet agent
  • Mindst 21 dage eller 5 halveringstider (afhængigt af hvad der er kortest) siden enhver eksperimentel antineoplastisk eller sygdomsrettet agent (men mindst 28 dage fra tidligere eksperimentel antineoplastisk vaccineterapi)
  • Mindst 21 dage siden enhver monoklonal antistofterapi
  • Mindst 90 dage siden enhver systemisk hæmmer/stimulerende immuncheckpoint-terapi
  • Mindst 28 dage fra tidligere autolog stamcelletransplantation, uden igangværende toksiciteter
  • Mindst 14 dage efter peg-filgrastim og 7 dage for hematopoietisk vækstfaktorstøtte
• Steroidbrug: Må ikke kræve samtidig systemisk steroidterapi, selvom fysiologisk kortikosteroid-erstatningsterapi til håndtering af hypofyse/binyreinsufficiens og/eller topikal administration (f.eks. inhaleret eller dermatologisk) er tilladt. Brug af topikale, okulære, intranasale eller inhalerede kortikosteroider er tilladt efter PIs skøn.

skøn.

• Deltagere skal have tilstrækkelig organfunktion, som defineret nedenfor

  --Tilstrækkelig knoglemarvsfunktion

  • Hæmoglobin ≥ 8 g/dL
  • Absolut neutrofilantal (ANC) ≥ 1000 celler/µL
  • Absolut lymfocytantal (ALC) ≥ 150 celler/µL
  • Thrombocytter ≥100.000/µL (uunderstøttet, defineret som ingen thrombocyt-transfusion inden for 4 dage)

• Tilstrækkelig nyrefunktion defineret som kreatinin inden for normale grænser for alder ELLER kreatinin-clearance (som estimeret af Cockcroft-Gault-ligningen for deltagere ≥ 18 år og Bedside Schwartz for deltagere <18 år) ≥70 mL/min

  • Maksimalt serumkreatinin mg/dL ---6 måneder til 1 år Mand 0,5 Kvinde 0,5 ---1 til < 2 år Mand 0,6 Kvinde 0,6 ---2 til < 6 år Mand 0,8 Kvinde 0,8

    • 6 til < 10 år Mand 1 Kvinde 1
    • 10 til < 13 år Mand 1,2 Kvinde 1,2

    • 13 år til < 16 år Mand 1,5 Kvinde 1,4

      • 16 år Mand 1,7 Kvinde 1,4

• Tilstrækkelig leverfunktion

  • Serum ALT/AST ≤3,0 øvre normalgrænse (ULN)
  • Total bilirubin ≤1,5 mg/dL, undtagen hos personer med bekræftet Gilberts syndrom

• Tilstrækkelig hjertefunktion

  --Udkastningsfraktion ≥50% eller fraktionel forkortelse ≥28%, målt ved ekkokardiografi

• Tilstrækkelig lungefunktion

  • Ingen tegn på dyspnø i hvile
  • Pulsoximetri >92% ved indånding af stue luft

• Tilstrækkelig neurologisk funktion

  • Deltagere med krampelidelser på antikonvulsiva kan inkluderes, hvis kramper er velkontrollerede (ingen krampeaktivitet inden for 7 dage før indmelding)
  • Nervesystemforstyrrelser (CTCAE v6.0) som følge af tidligere behandling skal være ≤ Grad 2, med undtagelse af nedsatte dybe senereflekser (DTR; enhver grad kvalificeret). Deltagere med neurologiske udfald skal være stabile i mindst 7 dage før indmelding. (En baseline detaljeret neurologisk undersøgelse skal klart dokumentere deltagerens neurologiske status ved indmelding).
• Kvinder i den fødedygtige alder skal have en negativ serum- eller urin-graviditetstest (kvinder, der har gennemgået kirurgisk sterilisering, betragtes ikke som i den fødedygtige alder)
• Deltagere i den fødedygtige eller faderdygtige alder skal være villige til at praktisere prævention fra tidspunktet for indmelding i dette studie og i et år efter modtagelse af den preparative lymfodepletionsregime, eller så længe B7-H3.CD28Z.CART-celler kan påvises i perifert blod eller CSF, alt efter hvad der er senest.
• Deltager eller deltagers forælder eller lovligt anerkendt repræsentant skal være i stand til at underskrive et skriftligt informeret samtykke dokument. Børnedeltagere vil blive inkluderet i alderssvarende diskussioner, og skriftlig accept vil blive indhentet for dem ≥10 år, hvor passende.

Eksklusionskriterier:

• Deltagere med stor tumor er ikke kvalificerede. Stor tumor er defineret som:

  • Tumor med diameter >5 cm i én dimension på T2/FLAIR-sekvens
  • Tumor med tegn på klinisk signifikant midtlinjeforskydning eller uncal herniation
  • Tumor, der efter stedets undersøgers mening viser signifikant masseeffekt i enten hjernen eller rygsøjlen
• Deltagere med klinisk eller radiologisk evidens for hjerneherniation.
• Deltagere, der har modtaget andre B7-H3-målrettede cellæterapier. Andre tidligere cellæterapier er kvalificerede, inklusive immuncheckpoint-hæmning og vaccineterapi. Disse tidligere behandlinger bør diskuteres med studielederen (eller udpegede) før deltagerindmelding.

• Samtidig sygdom

  • Deltagere med tidligere immundefekt eller historie for autoimmun sygdom, der kræver systemiske steroider/immunsuppressiv medicin/sygdomsmodificerende agenter inden for de sidste to (2) år.
  • Ukontrolleret (Grad 3) bakteriell, viral, svampe- eller anden infektion.
  • Igangværende infektion med HIV eller hepatitis B (HBsAg-positiv) eller hepatitis C-virus (anti-HCV-positiv). En historie for hepatitis B eller hepatitis C er tilladt, hvis viralbelastningen er umålelig ved kvantitativ PCR og/eller nukleinsyretest.
  • Tegn på alvorlig eller ukontrolleret systemisk sygdom (f.eks. Grad 3 signifikant hjerte-, lunge-, lever-, nyre- eller anden organdysfunktion), som efter hovedundersøgerens bedømmelse sandsynligvis vil forstyrre vurderingen af sikkerhed eller effektivitet af det undersøgte regime og dets krav.
  • Kendt følsomhed eller allergi over for nogen af de agenter/reagenser, der anvendes i dette studie (dvs. DMSO, cyclophosphamid, fludarabin)
  • Historie for svær overfølsomhedsreaktion over for forbindelser af lignende kemisk eller biologisk sammensætning som nogen agent brugt i studiet eller i fremstillingen af celler.

• Samtidig medicin

  • Nuværende systemisk kortikosteroidterapi
  • Bemærk, fysiologisk kortikosteroid-erstatningsterapi for binyre- eller hypofyseinsufficiens vil være tilladt.
  • Deltagere, der modtager anden anti-kræft- eller eksperimentel lægemiddelterapi, er ikke kvalificerede.
  • Deltagere, der har modtaget den sidste vaccination med en levende vaccine ≤ 30 dage før behandlingsstart, er ikke kvalificerede.
  • Løbende brug af kosttilskud, alternativ terapi eller ekstreme diæter, eller enhver medicin ikke godkendt af studielederen (eller udpegede).
• Enhver anden tilstand, som efter hovedundersøgerens mening gør individuet klinisk uskikket til at deltage i dette forsøg, eller som ville kompromittere overholdelse af protokollen, eller ville gøre det vanskeligt at fortolke bivirkninger eller studiedata.