B7-H3.CD28Z.CART in CNS Neoplasms

Pre-screening inclusiecriteria:

• Deelnemers moeten een histologisch en/of moleculair bevestigd centraal zenuwstelsel (CZS) embryonaal gezwel hebben (zie in aanmerking komende tumortypes hieronder), OF een ependymoom dat recidiverend/progressief is na standaardbehandeling.

  --In aanmerking komende CZS embryonale tumortypes zijn:

  • Medulloblastoom
  • Atypische teratoïde rabdoïde tumor (ATRT)
  • Embryonaal gezwel met meerlagige rosetten (ETMR) Pineoblastoom
  • Andere CZS embryonale tumortypes, naar goeddunken van de studieleider (of diens gemachtigde)
• Deelnemers moeten voldoende pre-trial tumormateriaal beschikbaar hebben om de B7-H3-expressiestatus te bepalen. Tumortweefsel van de meest recente resectie of biopsie van recidiverende ziekte heeft de voorkeur. Indien niet beschikbaar, is tumortweefsel van eerdere recidieven of van het moment van initiële diagnose acceptabel. Biopsieën worden niet uitgevoerd voor deelname aan dit onderzoeksprotocol of voor onderzoeksdoeleinden.
• Pre-screening IHC-toestemming: Alle deelnemers ≥ 18 jaar moeten in staat zijn om geïnformeerde toestemming te geven. Voor deelnemers <18 jaar moet hun wettelijk vertegenwoordiger (d.w.z. ouder of voogd) geïnformeerde toestemming geven. Minderjarige deelnemers worden betrokken bij leeftijdsadequate besprekingen en schriftelijke instemming wordt verkregen voor degenen ≥10 jaar, waar passend. Als een minderjarige tijdens deelname aan deze studie meerderjarig wordt, wordt hen gevraagd opnieuw toestemming te geven als volwassene.

Inclusiecriteria:

• Deelnemers moeten een histologisch en/of moleculair bevestigd centraal zenuwstelsel (CZS) embryonaal gezwel hebben (zie in aanmerking komende tumortypes hieronder), OF een ependymoom dat recidiverend/progressief is na standaardbehandeling.

  --In aanmerking komende CZS embryonale tumortypes zijn:

  • Medulloblastoom
  • Atypische teratoïde rabdoïde tumor (ATRT)
  • Embryonaal gezwel met meerlagige rosetten (ETMR)
  • Pineoblastoom
  • Andere CZS embryonale tumortypes, naar goeddunken van de studieleider (of diens gemachtigde)
• B7-H3-expressie: Demonstratie van B7-H3-expressie met een H-score groter dan 100 door immunohistochemie (IHC) is vereist.
• Leeftijd: ouder dan of gelijk aan twee (2) jaar en jonger dan of gelijk aan 21 jaar. De eerste deelnemer behandeld op elk doseringsniveau binnen elke stratum (Standaard Risico en Hoog Risico) zal ≥ 6 jaar zijn wanneer haalbaar.

• Ziekte status: Deelnemers moeten evalueerbare ziekte in het centrale zenuwstelsel hebben om in aanmerking te komen. Evalueerbare ziekte omvat meetbare OF niet-meetbare ziekte, gedefinieerd als volgt:

  --Meetbare ziekte (contrastversterkende of niet-versterkende tumor)

  • Duidelijk gedefinieerde laesieranden met twee loodrechte diameters van minimaal 10 mm, OF

  • Minstens twee keer (in beide loodrechte diameters) de MRI-slicedikte, plus de interslice gap

    --Niet-meetbare ziekte (tumor die te klein is om nauwkeurig te meten)

  • Laesie die slechts in één loodrechte dimensie meetbaar is, OF
  • Laesie die minder dan 10 mm is in ten minste één loodrechte dimensie, OF
  • Laesie die minder is dan twee keer de MRI-slicedikte, plus de interslice gap
  • Opmerking: Leptomeningeale (LM) ziekte wordt beschouwd als niet-meetbaar maar evalueerbaar.
• Performance status: Karnofsky performance status ≥60% voor deelnemers ≥16 jaar en Lansky performance status ≥60% voor deelnemers <16 jaar (zie BIJLAGE A PERFORMANCE STATUS CRITERIA). OPMERKING: Deelnemers met neurologische uitval moeten een stabiel neurologisch onderzoek hebben gedurende zeven (7) dagen voorafgaand aan inclusie. Deelnemers die niet kunnen lopen vanwege verlamming, maar wel in een rolstoel zitten, worden als ambulant beschouwd voor het beoordelen van de performancescore.
• Levensverwachting van meer dan 12 weken
• Eerdere therapie: Deelnemers moeten eerder standaardbehandeling hebben ontvangen, inclusief maximale veilige chirurgische resectie, radiotherapie en/of standaard chemotherapie, en hersteld zijn van alle acute behandeling-gerelateerde toxiciteiten (gedefinieerd als ≤ Graad 1 of stabiel) van alle eerdere therapieën voordat zij aan deze studie deelnemen. Er is geen bovengrens voor het aantal toegestane eerdere therapieën, maar zij moeten alle standaard curatieve opties voor hun tumortype hebben ontvangen.

• Deelnemers moeten voldoen aan de volgende washouts voorafgaand aan inclusie:

  • Radiotherapie - Deelnemers moeten hun laatste fractie hebben gehad van:

    ---Craniospinale bestraling, hele hersenbestraling, of bestraling van >50% van het bekken of de wervelkolom >28 dagen voorafgaand aan inclusie

    ---Focale bestraling (klein veld) >14 dagen voorafgaand aan inclusie

  • Minstens 14 dagen sinds enige eerdere cytotoxische chemotherapie
  • Minstens 7 dagen sinds enige biologische antineoplastica, tyrosinekinaseremmer, gericht middel
  • Minstens 21 dagen of 5 halfwaardetijden (afhankelijk van wat korter is) sinds enig experimenteel antineoplastisch of ziekte-gericht middel (maar minstens 28 dagen vanaf eerdere experimentele antineoplastische vaccintherapie)
  • Minstens 21 dagen sinds enige monoklonale antilichaamtherapie
  • Minstens 90 dagen sinds enige systemische remmer/stimulerende immuuncheckpointtherapie
  • Minstens 28 dagen vanaf eerdere autologe stamceltransplantatie, zonder aanhoudende toxiciteiten
  • Minstens 14 dagen na peg-filgrastim en 7 dagen voor hematopoëtische groeifactorondersteuning
• Steroidengebruik: Mag geen gelijktijdige systemische steroïdentherapie vereisen, hoewel fysiologische corticosteroidvervangende therapie voor het beheer van hypofyse/bijnierinsufficiëntie en/of topische toediening (bijv. geïnhaleerd of dermatologisch) is toegestaan. Gebruik van topische, oculaire, intranasale of geïnhaleerde corticosteroïden is toegestaan naar goeddunken van de hoofdonderzoeker.

• Deelnemers moeten adequate orgaanfunctie hebben, zoals hieronder gedefinieerd

  --Adequate beenmergfunctie

  • Hemoglobine ≥ 8 g/dL
  • Absolute neutrofielentelling (ANC) ≥ 1000 cellen/uL
  • Absolute lymfocytentelling (ALC) ≥ 150 cellen/uL
  • Bloedplaatjes ≥100.000/uL (ongesteund, gedefinieerd als geen bloedplaatjestransfusie binnen 4 dagen)

• Adequate nierfunctie gedefinieerd als creatinine binnen normale grenzen voor leeftijd OF creatinineklaring (geschat door Cockcroft Gault-vergelijking voor deelnemers ≥ 18 jaar en Bedside Schwartz voor deelnemers <18 jaar) ≥70 mL/min

  • Maximaal serumcreatinine mg/dL ---6 maanden tot 1 jaar Man 0,5 Vrouw 0,5 ---1 tot < 2 jaar Man 0,6 Vrouw 0,6 ---2 tot < 6 jaar Man 0,8 Vrouw 0,8

    • 6 tot < 10 jaar Man 1 Vrouw 1
    • 10 tot < 13 jaar Man 1,2 Vrouw 1,2

    • 13 jaar tot < 16 jaar Man 1,5 Vrouw 1,4

      • 16 jaar Man 1,7 Vrouw 1,4

• Adequate leverfunctie

  • Serum ALT/AST ≤3,0 bovenste limiet van normaal (ULN)
  • Totaal bilirubine ≤1,5 mg/dL, behalve bij proefpersonen met bevestigd syndroom van Gilbert

• Adequate hartfunctie

  --Ejectiefractie ≥50% of fractionele verkorting ≥28%, gemeten door echocardiografie

• Adequate longfunctie

  • Geen bewijs van dyspneu in rust
  • Pulsoximetrie >92% tijdens het inademen van kamerlucht

• Adequate neurologische functie

  • Deelnemers met epilepsie die anticonvulsiva gebruiken, kunnen worden geïncludeerd als aanvallen goed onder controle zijn (geen aanvalsactiviteit binnen 7 dagen voorafgaand aan inclusie)
  • Zenuwstelselaandoeningen (CTCAE v6.0) als gevolg van eerdere therapie moeten ≤ Graad 2 zijn, met uitzondering van verminderde peesreflex (DTR; elke graad in aanmerking komend). Deelnemers met neurologische uitval moeten minimaal 7 dagen stabiel zijn voorafgaand aan inclusie. (Een baseline gedetailleerd neurologisch onderzoek moet de neurologische status van de deelnemer duidelijk documenteren bij inclusie).
• Vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten een negatieve serum- of urinetest voor zwangerschap hebben (vrouwen die chirurgisch gesteriliseerd zijn, worden niet als vruchtbaar beschouwd)
• Deelnemers die vruchtbaar zijn of kinderen kunnen verwekken, moeten bereid zijn anticonceptie te gebruiken vanaf het moment van inclusie in deze studie en gedurende één jaar na ontvangst van het preparatieve lymfodepletieregime, of zolang B7-H3.CD28Z.CART-cellen detecteerbaar zijn in perifeer bloed of CSF, afhankelijk van wat later is.
• Deelnemer of ouder van deelnemer of wettelijk erkende vertegenwoordiger moet in staat zijn een schriftelijk geïnformeerd toestemmingsformulier te ondertekenen. Minderjarige deelnemers worden betrokken bij leeftijdsadequate besprekingen en schriftelijke instemming wordt verkregen voor degenen ≥10 jaar, waar passend.

Exclusiecriteria:

• Deelnemers met omvangrijke tumor komen niet in aanmerking. Omvangrijke tumor wordt gedefinieerd als:

  • Tumor met diameter van >5 cm in één dimensie op T2/FLAIR-sequentie
  • Tumor met bewijs van klinisch significante midlijnverschuiving of uncal herniatie
  • Tumor die, naar mening van de site-onderzoeker, significante massawerking vertoont in hersenen of wervelkolom
• Deelnemers met klinisch of radiologisch bewijs van hersenherniatie.
• Deelnemers die andere B7-H3-gerichte cellulaire therapieën hebben ontvangen. Andere eerdere cellulaire therapieën komen in aanmerking, inclusief immuuncheckpointremming en vaccintherapie. Deze eerdere therapieën moeten met de studieleider (of diens gemachtigde) worden besproken vóór inclusie van de deelnemer.

• Gelijktijdige ziekte

  • Deelnemers met eerdere immunodeficiëntie of geschiedenis van auto-immuunziekte die systemische steroïden/immunosuppressiva/ziekte-modificerende middelen vereiste binnen de afgelopen twee (2) jaar.
  • Ongereguleerde (Graad 3) bacteriële, virale, schimmel- of andere infectie.
  • Lopende infectie met HIV of hepatitis B (HBsAg positief) of hepatitis C-virus (anti-HCV positief). Een geschiedenis van hepatitis B of hepatitis C is toegestaan als de virale last ondetecteerbaar is via kwantitatieve PCR en/of nucleïnezuurtest.
  • Bewijs van ernstige of ongereguleerde systemische ziekte (bijv. Graad 3 significante cardiale, pulmonale, hepatische, renale of andere orgaandisfunctie) die naar oordeel van de hoofdonderzoeker waarschijnlijk de beoordeling van veiligheid of werkzaamheid van het onderzoeksregime en zijn vereisten zal verstoren.
  • Bekende gevoeligheid of allergie voor een van de middelen/reagentia gebruikt in deze studie (d.w.z. DMSO, cyclofosfamide, fludarabine)
  • Geschiedenis van ernstige overgevoeligheidsreactie op verbindingen van vergelijkbare chemische of biologische samenstelling als enig middel gebruikt in de studie of bij de productie van cellen.

• Gelijktijdige medicatie

  • Huidige systemische corticosteroidtherapie
  • Opmerking, fysiologische corticosteroidvervangende therapie voor bijnier- of hypofyse-insufficiëntie is toegestaan.
  • Deelnemers die andere antikanker- of experimentele medicatietherapie ontvangen, komen niet in aanmerking.
  • Deelnemers die de laatste vaccinatie van een levend vaccin ≤ 30 dagen voor aanvang van de behandeling hebben ontvangen, komen niet in aanmerking.
  • Lopend gebruik van voedingssupplementen, alternatieve therapieën of extreme diëten, of enig medicijn niet goedgekeurd door de studieleider (of diens gemachtigde).
• Elke andere aandoening die naar mening van de hoofdonderzoeker de individuele deelnemer klinisch ongeschikt maakt om deel te nemen aan deze studie, of die de naleving van het protocol in gevaar zou brengen, of het moeilijk zou maken om bijwerkingen of studieresultaten te interpreteren.