B7-H3.CD28Z.CART bei ZNS-Neoplasien

Vorauswahl Einschlusskriterien:

• Teilnehmer müssen histologisch und/oder molekular bestätigte zentralnervöse embryonale Tumoren haben (siehe unten für zulässige Tumortypen), ODER Ependymome, die nach Standardbehandlung rezidiviert/progredient sind.

  --Zulässige zentralnervöse embryonale Tumortypen umfassen:

  • Medulloblastom
  • Atypischer teratoider/rhabdoider Tumor (ATRT)
  • Embryonaler Tumor mit mehrschichtigen Rosetten (ETMR) Pineoblastom
  • Andere zentralnervöse embryonale Tumortypen nach Ermessen des Studienleiters (oder Vertreters)
• Teilnehmer müssen ausreichendes Tumormaterial aus der Zeit vor der Studie verfügbar haben, um den B7-H3-Expressionsstatus zu bestimmen. Tumorgewebe von der jüngsten Resektion oder Biopsie bei rezidivierter Erkrankung wird bevorzugt. Falls nicht verfügbar, ist Tumorgewebe von früheren Rezidiven oder von der Zeit der Erstdiagnose akzeptabel. Biopsien werden nicht für die Teilnahme an dieser Forschungsstudie oder zu Forschungszwecken durchgeführt.
• Vorauswahl IHC-Einwilligung: Alle Teilnehmer ≥ 18 Jahren müssen in der Lage sein, eine informierte Einwilligung zu geben. Für Teilnehmer <18 Jahren muss ihr gesetzlicher Vertreter (d.h. Elternteil oder Vormund) eine informierte Einwilligung geben. Pädiatrische Teilnehmer werden in altersgerechte Gespräche einbezogen, und für diejenigen ≥10 Jahren wird, soweit angemessen, eine schriftliche Zustimmung eingeholt. Wenn ein Minderjähriger während der Studienteilnahme volljährig wird, wird er gebeten, als Erwachsener erneut einzuwilligen.

Einschlusskriterien:

• Teilnehmer müssen histologisch und/oder molekular bestätigte zentralnervöse embryonale Tumoren haben (siehe unten für zulässige Tumortypen), ODER Ependymome, die nach Standardbehandlung rezidiviert/progredient sind.

  --Zulässige zentralnervöse embryonale Tumortypen umfassen:

  • Medulloblastom
  • Atypischer teratoider/rhabdoider Tumor (ATRT)
  • Embryonaler Tumor mit mehrschichtigen Rosetten (ETMR)
  • Pineoblastom
  • Andere zentralnervöse embryonale Tumortypen nach Ermessen des Studienleiters (oder Vertreters)
• B7-H3-Expression: Nachweis einer B7-H3-Expression mit einem H-Score größer als 100 durch Immunhistochemie (IHC) ist erforderlich.
• Alter: größer oder gleich zwei (2) Jahre und kleiner oder gleich 21 Jahre. Der erste Teilnehmer auf jeder Dosisstufe innerhalb jeder Stratum (Standardrisiko und Hochrisiko) wird, wenn möglich, ≥ 6 Jahre alt sein.

• Krankheitsstatus: Teilnehmer müssen evaluierbare Erkrankung im Zentralnervensystem haben, um teilnahmeberechtigt zu sein. Evaluierbare Erkrankung umfasst entweder messbare ODER nicht messbare Erkrankung, definiert wie folgt:

  --Messbare Erkrankung (kontrastmittelaufnehmender oder nicht-kontrastmittelaufnehmender Tumor)

  • Klar definierte Läsionsränder mit zwei senkrechten Durchmessern von mindestens 10 mm, ODER

  • Mindestens das Zweifache (in beiden senkrechten Durchmessern) der MRI-Schichtdicke plus der Schichtlücke

    --Nicht messbare Erkrankung (Tumor, der zu klein ist, um genau gemessen zu werden)

  • Läsion, die nur in einer senkrechten Dimension messbar ist, ODER
  • Läsion, die in mindestens einer senkrechten Dimension weniger als 10 mm beträgt, ODER
  • Läsion, die weniger als das Zweifache der MRI-Schichtdicke plus der Schichtlücke beträgt
  • Hinweis: Leptomeningeale (LM) Erkrankung gilt als nicht messbar, aber evaluierbar.
• Performance-Status: Karnofsky-Performance-Status ≥60% für Teilnehmer ≥16 Jahren und Lansky-Performance-Status ≥60% für Teilnehmer <16 Jahren (siehe ANHANG A PERFORMANCE-STATUS-KRITERIEN). HINWEIS: Teilnehmer mit neurologischen Defiziten müssen sieben (7) Tage vor Einschluss einen stabilen neurologischen Befund haben. Teilnehmer, die aufgrund von Lähmungen nicht gehen können, aber im Rollstuhl sitzen, werden für die Bewertung des Performance-Scores als gehfähig betrachtet.
• Lebenserwartung von mehr als 12 Wochen
• Vorherige Therapie: Teilnehmer müssen vorherige Standardtherapie erhalten haben, einschließlich maximal sicherer chirurgischer Resektion, Strahlentherapie und/oder Standardchemotherapie, und müssen sich von allen akuten behandlungsbedingten Toxizitäten (definiert als ≤ Grad 1 oder stabil) aller vorherigen Therapien erholt haben, bevor sie in diese Studie eintreten. Es gibt keine Obergrenze für die Anzahl erlaubter vorheriger Therapien, aber alle Standardheilungsoptionen für ihren Tumortyp müssen erhalten worden sein.

• Teilnehmer müssen vor Einschluss die folgenden Auswaschzeiten einhalten:

  • Strahlentherapie - Teilnehmer müssen ihre letzte Fraktion erhalten haben:

    ---Kraniospinale Bestrahlung, Ganzhirnbestrahlung oder Bestrahlung von >50% des Beckens oder der Wirbelsäule >28 Tage vor Einschluss

    ---Fokale Bestrahlung (kleines Feld) >14 Tage vor Einschluss

  • Mindestens 14 Tage seit jeglicher vorheriger zytotoxischer Chemotherapie
  • Mindestens 7 Tage seit jeglichen biologischen Antineoplastika, Tyrosinkinaseinhibitoren, zielgerichteten Wirkstoffen
  • Mindestens 21 Tage oder 5 Halbwertszeiten (je nachdem, was kürzer ist) seit jeglichen experimentellen antineoplastischen oder krankheitsgerichteten Wirkstoffen (aber mindestens 28 Tage seit vorheriger experimenteller antineoplastischer Impftherapie)
  • Mindestens 21 Tage seit jeglicher monoklonalen Antikörpertherapie
  • Mindestens 90 Tage seit jeglicher systemischen Inhibitor-/Stimulator-Immuncheckpoint-Therapie
  • Mindestens 28 Tage seit vorheriger autologer Stammzelltransplantation, ohne anhaltende Toxizitäten
  • Mindestens 14 Tage nach Pegfilgrastim und 7 Tage für hämatopoetische Wachstumsfaktorunterstützung
• Steroidgebrauch: Darf keine gleichzeitige systemische Steroidtherapie erfordern, obwohl physiologische Kortikosteroidersatztherapie zur Behandlung von Hypophysen-/Nebenniereninsuffizienz und/oder topische Anwendung (z.B. inhaliert oder dermatologisch) erlaubt ist. Die Verwendung von topischen, okulären, intranasalen oder inhalierten Kortikosteroiden ist nach Ermessen des Prüfarztes erlaubt.

Ermessen.

• Teilnehmer müssen eine ausreichende Organfunktion haben, wie unten definiert

  --Ausreichende Knochenmarkfunktion

  • Hämoglobin ≥ 8 g/dL
  • Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1000 Zellen/μL
  • Absolute Lymphozytenzahl (ALC) ≥ 150 Zellen/μL
  • Thrombozyten ≥100.000/μL (ununterstützt, definiert als keine Thrombozytentransfusion innerhalb von 4 Tagen)

• Ausreichende Nierenfunktion definiert als Kreatinin innerhalb der Altersnormgrenzen ODER Kreatinin-Clearance (geschätzt durch Cockcroft-Gault-Gleichung für Teilnehmer ≥18 Jahre und Bedside-Schwartz für Teilnehmer <18 Jahre) ≥70 mL/min

  • Maximales Serumkreatinin mg/dL ---6 Monate bis 1 Jahr Männlich 0,5 Weiblich 0,5 ---1 bis < 2 Jahre Männlich 0,6 Weiblich 0,6 ---2 bis < 6 Jahre Männlich 0,8 Weiblich 0,8

    • 6 bis < 10 Jahre Männlich 1 Weiblich 1
    • 10 bis < 13 Jahre Männlich 1,2 Weiblich 1,2

    • 13 Jahre bis < 16 Jahre Männlich 1,5 Weiblich 1,4

      • 16 Jahre Männlich 1,7 Weiblich 1,4

• Ausreichende Leberfunktion

  • Serum-ALT/AST ≤3,0-fache obere Normgrenze (ULN)
  • Gesamtbilirubin ≤1,5 mg/dL, außer bei Probanden mit bestätigtem Gilbert-Syndrom

• Ausreichende Herzfunktion

  --Ejektionsfraktion ≥50% oder fraktionelle Verkürzung ≥28%, gemessen durch Echokardiographie

• Ausreichende Lungenfunktion

  • Keine Anzeichen von Dyspnoe in Ruhe
  • Pulsoximetrie >92% bei Raumluftatmung

• Ausreichende neurologische Funktion

  • Teilnehmer mit Anfallsleiden unter Antikonvulsiva können eingeschlossen werden, wenn Anfälle gut kontrolliert sind (keine Anfallsaktivität innerhalb von 7 Tagen vor Einschluss)
  • Nervensystemstörungen (CTCAE v6.0) infolge vorheriger Therapie müssen ≤ Grad 2 sein, mit Ausnahme verminderter Sehnenreflexe (DTR; jeder Grad zulässig). Teilnehmer mit neurologischen Defiziten sollten mindestens 7 Tage vor Einschluss stabil sein. (Eine detaillierte neurologische Basisuntersuchung sollte den neurologischen Status des Teilnehmers vor Einschluss klar dokumentieren).
• Frauen im gebärfähigen Alter müssen einen negativen Serum- oder Urin-Schwangerschaftstest haben (Frauen, die sich einer chirurgischen Sterilisation unterzogen haben, gelten nicht als gebärfähig)
• Teilnehmer im gebär- oder zeugungsfähigen Alter müssen bereit sein, von der Zeit des Einschlusses in diese Studie an und für ein Jahr nach Erhalt des lymphodepletiven Vorbereitungsregimes oder solange B7-H3.CD28Z.CART-Zellen im peripheren Blut oder Liquor nachweisbar sind, Verhütung zu praktizieren, je nachdem, was später eintritt.
• Teilnehmer oder Elternteil des Teilnehmers oder gesetzlicher Vertreter muss in der Lage sein, eine schriftliche Einwilligungserklärung zu unterschreiben. Pädiatrische Teilnehmer werden in altersgerechte Gespräche einbezogen, und für diejenigen ≥10 Jahren wird, soweit angemessen, eine schriftliche Zustimmung eingeholt.

Ausschlusskriterien:

• Teilnehmer mit voluminösem Tumor sind nicht teilnahmeberechtigt. Voluminöser Tumor ist definiert als:

  • Tumor mit einem Durchmesser von >5 cm in einer Dimension in der T2/FLAIR-Sequenz
  • Tumor mit Hinweisen auf klinisch signifikante Mittellinienverlagerung oder unkaler Herniation
  • Tumor, der nach Meinung des Standortuntersuchers signifikanten Masseneffekt im Gehirn oder Rückenmark zeigt
• Teilnehmer mit klinischen oder radiologischen Hinweisen auf Hirnherniation.
• Teilnehmer, die andere B7-H3-zielgerichtete Zelltherapien erhalten haben. Andere vorherige Zelltherapien sind zulässig, einschließlich Immuncheckpoint-Inhibition und Impftherapie. Diese vorherigen Therapien sollten vor Teilnehmer-Einschluss mit dem Studienleiter (oder Vertreter) besprochen werden.

• Begleiterkrankungen

  • Teilnehmer mit jeglicher vorherigen Immundefizienz oder Autoimmunerkrankung, die systemische Steroide/Immunsuppressiva/krankheitsmodifizierende Wirkstoffe innerhalb der letzten zwei (2) Jahre erfordert hat.
  • Unkontrollierte (Grad 3) bakterielle, virale, pilzliche oder andere Infektionen.
  • Laufende Infektion mit HIV oder Hepatitis B (HBsAg positiv) oder Hepatitis-C-Virus (anti-HCV positiv). Eine Vorgeschichte von Hepatitis B oder Hepatitis C ist erlaubt, wenn die Viruslast per quantitativer PCR und/oder Nukleinsäuretests nicht nachweisbar ist.
  • Hinweise auf schwere oder unkontrollierte systemische Erkrankungen (z.B. Grad 3 signifikante kardiale, pulmonale, hepatische, renale oder andere Organdysfunktionen), die nach Einschätzung des Prüfarztes wahrscheinlich die Bewertung der Sicherheit oder Wirksamkeit des experimentellen Regimes und seiner Anforderungen beeinträchtigen.
  • Bekannte Sensitivität oder Allergie gegen jegliche in dieser Studie verwendeten Wirkstoffe/Reagenzien (d.h. DMSO, Cyclophosphamid, Fludarabin)
  • Vorgeschichte schwerer Überempfindlichkeitsreaktionen gegen Verbindungen ähnlicher chemischer oder biologischer Zusammensetzung wie jegliche in der Studie oder bei der Zellherstellung verwendeten Wirkstoffe.

• Begleitmedikation

  • Aktuelle systemische Kortikosteroidtherapie
  • Hinweis: Physiologische Kortikosteroidersatztherapie für Nebennieren- oder Hypophyseninsuffizienz wird erlaubt.
  • Teilnehmer, die jegliche andere Antikrebs- oder experimentelle Arzneimitteltherapie erhalten, sind nicht teilnahmeberechtigt.
  • Teilnehmer, die die letzte Impfung mit einem Lebendimpfstoff ≤ 30 Tage vor Behandlungsbeginn erhalten haben, sind nicht teilnahmeberechtigt.
  • Laufende Verwendung von Nahrungsergänzungsmitteln, alternativen Therapien oder extremen Diäten oder jeglichen Medikamenten, die nicht vom Studienleiter (oder Vertreter) genehmigt sind.
• Jeglicher andere Zustand, der nach Meinung des Prüfarztes den Einzelnen klinisch ungeeignet macht, an dieser Studie teilzunehmen, oder der die Protokollkonformität gefährden oder die Interpretation von unerwünschten Ereignissen oder Studiendaten erschweren würde.