B7-H3.CD28Z.CART при новообразованиях ЦНС

Критерии включения в предварительный отбор:

• Участники должны иметь гистологически и/или молекулярно подтвержденную эмбриональную опухоль ЦНС (см. подходящие типы опухолей ниже) ИЛИ рецидивирующую/прогрессирующую эпендимому после стандартного лечения.

  --Подходящие типы эмбриональных опухолей ЦНС включают:

  • Медуллобластома
  • Атипичная тератоидная рабдоидная опухоль (ATRT)
  • Эмбриональная опухоль с многослойными розетками (ETMR) Пинеобластома
  • Другие типы эмбриональных опухолей ЦНС по усмотрению председателя исследования (или уполномоченного лица)
• Участники должны иметь доступный предварительный опухолевый материал для определения статуса экспрессии B7-H3. Предпочтительна ткань опухоли из последней резекции или биопсии рецидивирующего заболевания. Если недоступна, приемлема ткань опухоли из предыдущих рецидивов или первоначального диагноза. Биопсии не будут проводиться для участия в этом исследовании или в исследовательских целях.
• Согласие на предварительный отбор с помощью ИГХ: Все участники ≥ 18 лет должны быть способны дать информированное согласие. Для участников <18 лет их законный представитель (т.е. родитель или опекун) должен дать информированное согласие. Дети-участники будут вовлечены в обсуждение, соответствующее возрасту, и письменное согласие будет получено от тех, кому ≥10 лет, где это уместно. Если несовершеннолетний достигнет совершеннолетия во время участия в этом исследовании, с него будет запрошено повторное согласие как взрослого.

Критерии включения:

• Участники должны иметь гистологически и/или молекулярно подтвержденную эмбриональную опухоль ЦНС (см. подходящие типы опухолей ниже) ИЛИ рецидивирующую/прогрессирующую эпендимому после стандартного лечения.

  --Подходящие типы эмбриональных опухолей ЦНС включают:

  • Медуллобластома
  • Атипичная тератоидная рабдоидная опухоль (ATRT)
  • Эмбриональная опухоль с многослойными розетками (ETMR)
  • Пинеобластома
  • Другие типы эмбриональных опухолей ЦНС по усмотрению председателя исследования (или уполномоченного лица)
• Экспрессия B7-H3: Требуется демонстрация экспрессии B7-H3 с H-баллом более 100 с помощью иммуногистохимии (ИГХ).
• Возраст: старше или равен двум (2) годам и младше или равен 21 году. Первый участник, получающий лечение на каждом уровне дозы в каждой страте (стандартный риск и высокий риск), будет ≥ 6 лет, когда это возможно.

• Статус заболевания: Участники должны иметь оцениваемое заболевание в центральной нервной системе, чтобы быть подходящими. Оцениваемое заболевание включает либо измеримое, либо неизмеримое заболевание, определяемое следующим образом:

  --Измеримое заболевание (контраст-усиливающая или неусиливающая опухоль)

  • Четко определенные края поражения с двумя перпендикулярными диаметрами не менее 10 мм, ИЛИ

  • Не менее двух раз (в обоих перпендикулярных диаметрах) толщины среза МРТ плюс межсрезовой промежуток

    --Неизмеримое заболевание (опухоль, слишком малая для точного измерения)

  • Поражение, измеримое только в одном перпендикулярном измерении, ИЛИ
  • Поражение менее 10 мм по крайней мере в одном перпендикулярном измерении, ИЛИ
  • Поражение менее двух раз толщины среза МРТ плюс межсрезовой промежуток
  • Примечание: Лептоменингеальное (LM) заболевание считается неизмеримым, но оцениваемым.
• Функциональный статус: Статус по Карновскому ≥60% для участников ≥16 лет и статус по Лански ≥60% для участников <16 лет (см. ПРИЛОЖЕНИЕ A КРИТЕРИИ ФУНКЦИОНАЛЬНОГО СТАТУСА). ПРИМЕЧАНИЕ: Участники с неврологическими дефицитами должны иметь стабильное неврологическое обследование в течение семи (7) дней до включения. Участники, которые не могут ходить из-за паралича, но находятся в инвалидной коляске, будут считаться амбулаторными для оценки функционального балла.
• Ожидаемая продолжительность жизни более 12 недель
• Предыдущая терапия: Участники должны были получить предыдущую стандартную терапию, включая максимально безопасную хирургическую резекцию, лучевую терапию и/или стандартную химиотерапию, и восстановиться от всех острых токсичностей, связанных с лечением (определяемых как ≤ 1 степени или стабильных), от всей предыдущей терапии до вступления в это исследование. Нет верхнего предела количества разрешенных предыдущих терапий, но должны быть получены все стандартные лечебные варианты для их типа опухоли.

• Участники должны соответствовать следующим периодам вымывания до включения:

  • Лучевая терапия - Участники должны были получить последнюю фракцию:

    ---Краниоспинального облучения, облучения всего мозга или лучевой терапии >50% таза или позвоночника >28 дней до включения

    ---Фокального облучения (малое поле) >14 дней до включения

  • Не менее 14 дней после любой предыдущей цитотоксической химиотерапии
  • Не менее 7 дней после любых биологических противоопухолевых средств, ингибиторов тирозинкиназы, целевых агентов
  • Не менее 21 дня или 5 периодов полувыведения (в зависимости от того, что короче) после любого исследуемого противоопухолевого или направленного на заболевание агента (но не менее 28 дней от предыдущей исследуемой противоопухолевой вакцинной терапии)
  • Не менее 21 дня после любой терапии моноклональными антителами
  • Не менее 90 дней после любой системной ингибирующей/стимулирующей иммунной контрольной терапии
  • Не менее 28 дней от предыдущей аутологичной трансплантации стволовых клеток, без текущих токсичностей
  • Не менее 14 дней после пегфилграстима и 7 дней для поддержки гемопоэтическими факторами роста
• Использование стероидов: Не должно требовать одновременной системной стероидной терапии, хотя физиологическая заместительная терапия кортикостероидами для управления недостаточностью гипофиза/надпочечников и/или местное применение (например, ингаляционное или дерматологическое) разрешено. Использование местных, глазных, интраназальных или ингаляционных кортикостероидов разрешено по усмотрению главного исследователя.

усмотрение.

• Участники должны иметь адекватную функцию органов, как определено ниже

  --Адекватная функция костного мозга

  • Гемоглобин ≥ 8 г/дл
  • Абсолютное количество нейтрофилов (АНК) ≥ 1000 клеток/мкл
  • Абсолютное количество лимфоцитов (АЛК) ≥ 150 клеток/мкл
  • Тромбоциты ≥100 000/мкл (без поддержки, определяемое как отсутствие переливания тромбоцитов в течение 4 дней)

• Адекватная функция почек, определяемая как креатинин в пределах нормы для возраста ИЛИ клиренс креатинина (оцененный по уравнению Кокрофта-Голта для участников ≥18 лет и по методу Bedside Schwartz для участников <18 лет) ≥70 мл/мин

  • Максимальный сывороточный креатинин мг/дл ---6 месяцев до 1 года Мужской 0.5 Женский 0.5 ---1 до < 2 лет Мужской 0.6 Женский 0.6 ---2 до < 6 лет Мужской 0.8 Женский 0.8

    • 6 до < 10 лет Мужской 1 Женский 1
    • 10 до < 13 лет Мужской 1.2 Женский 1.2

    • 13 лет до < 16 лет Мужской 1.5 Женский 1.4

      • 16 лет Мужской 1.7 Женский 1.4

• Адекватная функция печени

  • Сывороточные АЛТ/АСТ ≤3.0 верхнего предела нормы (ВПН)
  • Общий билирубин ≤1.5 мг/дл, за исключением субъектов с подтвержденным синдромом Жильбера

• Адекватная сердечная функция

  --Фракция выброса ≥50% или фракционное укорочение ≥28%, измеренные эхокардиографией

• Адекватная легочная функция

  • Отсутствие признаков одышки в покое
  • Пульсоксиметрия >92% при дыхании комнатным воздухом

• Адекватная неврологическая функция

  • Участники с судорожными расстройствами на противосудорожных препаратах могут быть включены, если судороги хорошо контролируются (отсутствие судорожной активности в течение 7 дней до включения)
  • Неврологические расстройства (CTCAE v6.0), возникшие в результате предыдущей терапии, должны быть ≤ 2 степени, за исключением снижения сухожильных рефлексов (ССР; допустима любая степень). Участники с неврологическими дефицитами должны быть стабильны минимум 7 дней до включения. (Базовое детальное неврологическое обследование должно четко документировать неврологический статус участника при включении).
• Женщины детородного потенциала должны иметь отрицательный тест на беременность в сыворотке или моче (женщины, перенесшие хирургическую стерилизацию, не считаются имеющими детородный потенциал)
• Участники детородного или отцовского потенциала должны быть готовы практиковать контрацепцию с момента включения в это исследование и в течение одного года после получения подготовительного режима лимфодеплеции, или до тех пор, пока B7-H3.CD28Z.CART-клетки обнаруживаются в периферической крови или ЦСЖ, в зависимости от того, что позже.
• Участник или родитель участника или законный представитель должен быть способен подписать письменный документ информированного согласия. Дети-участники будут вовлечены в обсуждение, соответствующее возрасту, и письменное согласие будет получено от тех, кому ≥10 лет, где это уместно.

Критерии исключения:

• Участники с объемной опухолью не подходят. Объемная опухоль определяется как:

  • Опухоль с диаметром >5 см в одном измерении на последовательности T2/FLAIR
  • Опухоль с признаками клинически значимого смещения средней линии или вклинением миндалин мозжечка
  • Опухоль, которая, по мнению исследователя на месте, демонстрирует значительный масс-эффект в головном или спинном мозге
• Участники с клиническими или радиологическими признаками вклинения мозга.
• Участники, которые получали другие B7-H3-направленные клеточные терапии. Другие предыдущие клеточные терапии допустимы, включая ингибирование иммунных контрольных точек и вакцинную терапию. Эти предыдущие терапии следует обсудить с председателем исследования (или уполномоченным лицом) до включения участника.

• Сопутствующие заболевания

  • Участники с любым предыдущим иммунодефицитом или историей аутоиммунного заболевания, требующего системных стероидов/иммуносупрессивных препаратов/болезнь-модифицирующих агентов в течение последних двух (2) лет.
  • Неконтролируемая (3 степени) бактериальная, вирусная, грибковая или другая инфекция.
  • Текущая инфекция ВИЧ или гепатитом B (HBsAg положительный) или вирусом гепатита C (анти-HCV положительный). История гепатита B или гепатита C разрешена, если вирусная нагрузка не определяется по количественной ПЦР и/или тестированию нуклеиновых кислот.
  • Признаки тяжелого или неконтролируемого системного заболевания (например, 3 степени значительная сердечная, легочная, печеночная, почечная или другая органная дисфункция), которые, по мнению главного исследователя, вероятно, будут мешать оценке безопасности или эффективности исследуемого режима и его требований.
  • Известная чувствительность или аллергия к любым агентам/реагентам, используемым в этом исследовании (т.е. ДМСО, циклофосфамид, флударабин)
  • История тяжелой реакции гиперчувствительности к соединениям сходного химического или биологического состава с любым агентом, используемым в исследовании или при производстве клеток.

• Сопутствующие лекарства

  • Текущая системная кортикостероидная терапия
  • Примечание: Физиологическая заместительная терапия кортикостероидами при недостаточности надпочечников или гипофиза будет разрешена.
  • Участники, получающие любую другую противоопухолевую или исследуемую лекарственную терапию, не подходят.
  • Участники, получившие последнюю вакцинацию живой вакциной ≤ 30 дней до начала лечения, не подходят.
  • Продолжающееся использование пищевых добавок, альтернативных терапий или экстремальных диет, или любых лекарств, не одобренных председателем исследования (или уполномоченным лицом).
• Любое другое состояние, которое, по мнению главного исследователя, делает человека клинически непригодным для участия в этом испытании, или которое может поставить под угрозу соблюдение протокола, или затруднит интерпретацию нежелательных явлений или данных исследования.