B7-H3.CD28Z.CART en Neoplasias del SNC

Criterios de inclusión en la preselección:

• Los participantes deben tener un tumor embrionario del SNC confirmado histológica y/o molecularmente (consulte los tipos de tumores elegibles a continuación), O un ependimoma que sea recurrente/progresivo tras el tratamiento estándar.

  --Los tipos de tumores embrionarios del SNC elegibles incluyen:

  • Meduloblastoma
  • Tumor rabdoide teratoide atípico (ATRT)
  • Tumor embrionario con rosetas multicapa (ETMR) Pineoblastoma
  • Otros tipos de tumores embrionarios del SNC, a discreción del presidente del estudio (o su designado)
• Los participantes deben tener material tumoral previo al ensayo adecuado disponible para determinar el estado de expresión de B7-H3. Se prefiere tejido tumoral de la resección o biopsia más reciente de la enfermedad recurrente. Si no está disponible, es aceptable tejido tumoral de recurrencias previas o del momento del diagnóstico inicial. No se realizarán biopsias para participar en este ensayo de investigación o con fines de investigación.

• Consentimiento para IHC en preselección: Todos los participantes ≥ 18 años deben poder dar consentimiento informado. Para participantes <18 años, su representante legal autorizado (LAR) (es decir, padre o tutor) debe dar consentimiento informado. Los participantes pediátricos serán incluidos en discusiones apropiadas para su edad y se obtendrá asentimiento escrito para aquellos ≥10 años, cuando sea apropiado. Si un menor alcanza la mayoría de edad durante la participación en este estudio, se le pedirá que dé su consentimiento nuevamente como adulto.

Criterios de inclusión:

• Los participantes deben tener un tumor embrionario del SNC confirmado histológica y/o molecularmente (consulte los tipos de tumores elegibles a continuación), O un ependimoma que sea recurrente/progresivo tras el tratamiento estándar.

  --Los tipos de tumores embrionarios del SNC elegibles incluyen:

  • Meduloblastoma
  • Tumor rabdoide teratoide atípico (ATRT)
  • Tumor embrionario con rosetas multicapa (ETMR)
  • Pineoblastoma
  • Otros tipos de tumores embrionarios del SNC, a discreción del presidente del estudio (o su designado)
• Expresión de B7-H3: Se requiere demostrar expresión de B7-H3 con un puntaje H mayor de 100 mediante inmunohistoquímica (IHC).
• Edad: mayor o igual a dos (2) años y menor o igual a 21 años. El primer participante tratado en cada nivel de dosis dentro de cada estrato (riesgo estándar y alto riesgo) tendrá ≥ 6 años cuando sea factible.

• Estado de la enfermedad: Los participantes deben tener enfermedad evaluable en el sistema nervioso central para ser elegibles. La enfermedad evaluable incluye enfermedad medible O no medible, definida como sigue:

  --Enfermedad medible (tumor que realza con contraste o no realza)

  • Márgenes lesionales claramente definidos con dos diámetros perpendiculares de al menos 10 mm, O

  • Al menos dos veces (en ambos diámetros perpendiculares) el grosor de corte de la RM, más el espacio entre cortes

    --Enfermedad no medible (tumor demasiado pequeño para medir con precisión)

  • Lesión que es medible en solo una dimensión perpendicular, O
  • Lesión que mide menos de 10 mm en al menos una dimensión perpendicular, O
  • Lesión que es menos de dos veces el grosor de corte de la RM, más el espacio entre cortes
  • Nota: La enfermedad leptomeníngea (LM) se considera no medible pero evaluable.
• Estado funcional: Estado de Karnofsky ≥60% para participantes ≥16 años y estado de Lansky ≥60% para participantes <16 años (consulte APÉNDICE A CRITERIOS DE ESTADO FUNCIONAL). NOTA: Los participantes con déficits neurológicos deben tener un examen neurológico estable durante siete (7) días antes de la inscripción. Los participantes que no pueden caminar debido a parálisis, pero que están en silla de ruedas, se considerarán ambulatorios para evaluar la puntuación de estado funcional.
• Expectativa de vida mayor de 12 semanas
• Terapia previa: Los participantes deben haber recibido terapia estándar previa, incluyendo resección quirúrgica máxima segura, radioterapia y/o quimioterapia estándar, y estar recuperados de todas las toxicidades agudas relacionadas con el tratamiento (definidas como ≤ Grado 1 o estables) de todas las terapias previas antes de ingresar a este estudio. No hay límite superior para el número de terapias previas permitidas, pero deben haber recibido todas las opciones curativas estándar para su tipo de tumor.

• Los participantes deben cumplir los siguientes períodos de lavado antes de la inscripción:

  • Radioterapia - Los participantes deben haber tenido su última fracción de:

    ---Irradiación craneoespinal, radioterapia de cerebro completo o radioterapia a >50% de la pelvis o columna >28 días antes de la inscripción

    ---Irradiación focal (puerto pequeño) >14 días antes de la inscripción

  • Al menos 14 días desde cualquier quimioterapia citotóxica previa
  • Al menos 7 días desde cualquier antineoplásico biológico, inhibidor de tirosina quinasa, agente dirigido
  • Al menos 21 días o 5 vidas medias (lo que sea más corto) desde cualquier agente antineoplásico o dirigido a la enfermedad en investigación (pero al menos 28 días desde terapia previa con vacuna antineoplásica en investigación)
  • Al menos 21 días desde cualquier terapia con anticuerpo monoclonal
  • Al menos 90 días desde cualquier terapia sistémica inhibidora/estimuladora de punto de control inmunitario
  • Al menos 28 días desde trasplante autólogo previo de células madre, sin toxicidades en curso
  • Al menos 14 días después de peg-filgrastim y 7 días para soporte con factor de crecimiento hematopoyético
• Uso de esteroides: No deben requerir terapia sistémica concurrente con esteroides, aunque se permite terapia de reemplazo con corticosteroides fisiológicos para el manejo de insuficiencia pituitaria/adrenal y/o administración tópica (por ejemplo, inhalada o dermatológica). El uso de corticosteroides tópicos, oculares, intranasales o inhalados está permitido según la discreción del investigador principal.

• Los participantes deben tener función orgánica adecuada, como se define a continuación

  --Función de médula ósea adecuada

  • Hemoglobina ≥ 8 g/dL
  • Recuento absoluto de neutrófilos (ANC) ≥ 1000 células/uL
  • Recuento absoluto de linfocitos (ALC) ≥ 150 células/uL
  • Plaquetas ≥100,000/uL (sin soporte, definido como sin transfusión de plaquetas en 4 días)

• Función renal adecuada definida como creatinina dentro de límites normales para la edad O depuración de creatinina (estimada por la ecuación de Cockcroft-Gault para participantes ≥18 años y Schwartz de cabecera para participantes <18 años) ≥70 mL/min

  • Creatinina sérica máxima mg/dL ---6 meses a 1 año Hombre 0.5 Mujer 0.5 ---1 a < 2 años Hombre 0.6 Mujer 0.6 ---2 a < 6 años Hombre 0.8 Mujer 0.8

    • 6 a < 10 años Hombre 1 Mujer 1
    • 10 a < 13 años Hombre 1.2 Mujer 1.2

    • 13 años a < 16 años Hombre 1.5 Mujer 1.4

      • 16 años Hombre 1.7 Mujer 1.4

• Función hepática adecuada

  • ALT/AST sérica ≤3.0 límite superior normal (ULN)
  • Bilirrubina total ≤1.5 mg/dL, excepto en sujetos con síndrome de Gilbert confirmado

• Función cardíaca adecuada

  --Fracción de eyección ≥50% o acortamiento fraccional ≥28%, medido por ecocardiografía

• Función pulmonar adecuada

  • Sin evidencia de disnea en reposo
  • Oximetría de pulso >92% respirando aire ambiente

• Función neurológica adecuada

  • Los participantes con trastornos convulsivos en anticonvulsivos pueden ser inscritos si las convulsiones están bien controladas (sin actividad convulsiva dentro de los 7 días previos a la inscripción)
  • Los trastornos del sistema nervioso (CTCAE v6.0) resultantes de terapia previa deben ser ≤ Grado 2, con la excepción de reflejo tendinoso disminuido (DTR; cualquier grado elegible). Los participantes con déficits neurológicos deben estar estables durante al menos 7 días antes de la inscripción. (Un examen neurológico detallado basal debe documentar claramente el estado neurológico del participante al momento de la inscripción).
• Las mujeres con potencial de gestación deben tener una prueba de embarazo en suero u orina negativa (las mujeres que se han sometido a esterilización quirúrgica no se consideran con potencial de gestación)
• Los participantes con potencial de gestación o paternidad deben estar dispuestos a practicar control de natalidad desde el momento de la inscripción en este estudio y durante un año después de recibir el régimen de linfodepleción preparatoria, o mientras las células B7-H3.CD28Z.CART sean detectables en sangre periférica o LCR, lo que ocurra más tarde.
• El participante o padre del participante o representante legalmente reconocido debe poder firmar un documento de consentimiento informado escrito. Los participantes pediátricos serán incluidos en discusiones apropiadas para su edad y se obtendrá asentimiento escrito para aquellos ≥10 años, cuando sea apropiado.

Criterios de exclusión:

• Los participantes con tumor voluminoso no son elegibles. Tumor voluminoso se define como:

  • Tumor con diámetro >5 cm en una dimensión en secuencia T2/FLAIR
  • Tumor con evidencia de desplazamiento de línea media clínicamente significativo o herniación uncal
  • Tumor que, en opinión del investigador del sitio, muestra efecto de masa significativo en el cerebro o la columna
• Participantes con evidencia clínica o radiológica de herniación cerebral.
• Participantes que han recibido otras terapias celulares dirigidas a B7-H3. Otras terapias celulares previas son elegibles, incluyendo inhibición de punto de control inmunitario y terapia con vacunas. Estas terapias previas deben discutirse con el presidente del estudio (o su designado) antes de la inscripción del participante.

• Enfermedad concurrente

  • Participantes con cualquier inmunodeficiencia previa o historial de enfermedad autoinmune que requiera esteroides sistémicos/medicación inmunosupresora/agentes modificadores de la enfermedad dentro de los últimos dos (2) años.
  • Infección bacteriana, viral, fúngica u otra no controlada (Grado 3).
  • Infección en curso con VIH o hepatitis B (HBsAg positivo) o virus de hepatitis C (anti-HCV positivo). Se permite un historial de hepatitis B o C si la carga viral es indetectable por PCR cuantitativa y/o prueba de ácido nucleico.
  • Evidencia de enfermedad sistémica grave o no controlada (por ejemplo, disfunción orgánica cardíaca, pulmonar, hepática, renal u otra de Grado 3 significativa) que, en el juicio del investigador principal, probablemente interfiera con la evaluación de la seguridad o eficacia del régimen en investigación y sus requisitos.
  • Sensibilidad o alergia conocida a cualquiera de los agentes/reactivos utilizados en este estudio (es decir, DMSO, ciclofosfamida, fludarabina)
  • Historial de reacción de hipersensibilidad grave a compuestos de composición química o biológica similar a cualquier agente utilizado en el estudio o en la fabricación de células.

• Medicamentos concomitantes

  • Terapia sistémica actual con corticosteroides
  • Nota: Se permitirá terapia de reemplazo con corticosteroides fisiológicos para insuficiencia adrenal o pituitaria.
  • Los participantes que estén recibiendo cualquier otra terapia con fármacos anticancerígenos o en investigación no son elegibles.
  • Los participantes que hayan recibido la última vacunación con una vacuna viva ≤ 30 días antes del inicio del tratamiento no son elegibles.
  • Uso en curso de suplementos dietéticos, terapias alternativas o dietas extremas, o cualquier medicamento no aprobado por el presidente del estudio (o su designado).
• Cualquier otra condición que, en opinión del investigador principal, haga que el individuo sea clínicamente inadecuado para participar en este ensayo, o que ponga en peligro el cumplimiento del protocolo, o que dificulte la interpretación de eventos adversos o datos del estudio.