B7-H3.CD28Z.CART w Nowotworach OUN

Kryteria włączenia do wstępnej selekcji:

• Uczestnicy muszą mieć histologicznie i/lub molekularnie potwierdzony zarodkowy guz OUN (patrz dopuszczalne typy guzów poniżej) LUB nawrotowy/postępujący wyściółczak po standardowym leczeniu.

  --Dopuszczalne typy zarodkowych guzów OUN obejmują:

  • Rdzeniaka
  • Nietypowego guza zarodkowego rabdoidalnego (ATRT)
  • Zarodkowy guz z wielowarstwowymi rozetami (ETMR) Szyszyniaka
  • Inne typy zarodkowych guzów OUN, według uznania przewodniczącego badania (lub osoby wyznaczonej)
• Uczestnicy muszą dysponować odpowiednim materiałem nowotworowym sprzed badania, aby określić status ekspresji B7-H3. Preferowana jest tkanka nowotworowa z najnowszej resekcji lub biopsji choroby nawrotowej. Jeśli niedostępna, dopuszczalna jest tkanka nowotworowa z wcześniejszych nawrotów lub z czasu wstępnej diagnozy. Biopsje nie będą wykonywane w celu udziału w tym badaniu naukowym ani dla celów badawczych.
• Zgoda na wstępną selekcję IHC: Wszyscy uczestnicy ≥ 18 lat muszą być zdolni do wyrażenia świadomej zgody. Dla uczestników <18 lat ich prawny przedstawiciel (LAR) (tj. rodzic lub opiekun) musi wyrazić świadomą zgodę. Młodociani uczestnicy będą włączani do rozmów odpowiednich dla wieku, a pisemną asentę uzyska się od tych w wieku ≥10 lat, jeśli to właściwe. Jeśli małoletni osiągnie pełnoletniość w trakcie udziału w badaniu, zostanie poproszony o ponowne wyrażenie zgody jako osoba dorosła.

Kryteria włączenia:

• Uczestnicy muszą mieć histologicznie i/lub molekularnie potwierdzony zarodkowy guz OUN (patrz dopuszczalne typy guzów poniżej) LUB nawrotowy/postępujący wyściółczak po standardowym leczeniu.

  --Dopuszczalne typy zarodkowych guzów OUN obejmują:

  • Rdzeniaka
  • Nietypowego guza zarodkowego rabdoidalnego (ATRT)
  • Zarodkowy guz z wielowarstwowymi rozetami (ETMR)
  • Szyszyniaka
  • Inne typy zarodkowych guzów OUN, według uznania przewodniczącego badania (lub osoby wyznaczonej)
• Ekspresja B7-H3: Wymagane jest wykazanie ekspresji B7-H3 z wynikiem H większym niż 100 w badaniu immunohistochemicznym (IHC).
• Wiek: większy lub równy dwa (2) lata i mniejszy lub równy 21 lat. Pierwszy uczestnik leczony na każdym poziomie dawki w każdej warstwie (Standardowe Ryzyko i Wysokie Ryzyko) będzie miał ≥ 6 lat, jeśli to możliwe.

• Status choroby: Uczestnicy muszą mieć ocenialną chorobę w ośrodkowym układzie nerwowym, aby być kwalifikowalnymi. Ocenialna choroba obejmuje chorobę mierzalną LUB niemierzalną, zdefiniowaną następująco:

  --Choroba mierzalna (wzmocniony kontrastem lub niewzmocniony guz)

  • Jasno zdefiniowane marginesy zmiany z dwoma prostopadłymi średnicami co najmniej 10 mm, LUB

  • Co najmniej dwa razy (w obu prostopadłych średnicach) grubość skanu MRI plus odstęp międzyskany

    --Choroba niemierzalna (guz zbyt mały, aby go dokładnie zmierzyć)

  • Zmiana mierzalna tylko w jednym prostopadłym wymiarze, LUB
  • Zmiana mniejsza niż 10 mm w co najmniej jednym prostopadłym wymiarze, LUB
  • Zmiana mniejsza niż dwa razy grubość skanu MRI plus odstęp międzyskany
  • Uwaga: Choroba opon mózgowo-rdzeniowych (LM) jest uważana za niemierzalną, ale ocenialną.
• Stan sprawności: Stan sprawności Karnofsky'ego ≥60% dla uczestników ≥16 lat i stan sprawności Lansky'ego ≥60% dla uczestników <16 lat (patrz ZAŁĄCZNIK A KRYTERIA STANU SPRAWNOŚCI). UWAGA: Uczestnicy z deficytami neurologicznymi muszą mieć stabilne badanie neurologiczne przez siedem (7) dni przed rejestracją. Uczestnicy, którzy nie mogą chodzić z powodu paraliżu, ale poruszają się na wózku inwalidzkim, będą uważani za chodzących w celu oceny wyniku sprawności.
• Przewidywana długość życia większa niż 12 tygodni
• Wcześniejsza terapia: Uczestnicy musieli otrzymać wcześniejszą standardową terapię, w tym maksymalnie bezpieczną resekcję chirurgiczną, radioterapię i/lub standardową chemioterapię, oraz wyzdrowieć z wszystkich ostrych toksyczności związanych z leczeniem (zdefiniowanych jako ≤ stopień 1 lub stabilne) ze wszystkich wcześniejszych terapii przed wejściem do tego badania. Nie ma górnego limitu liczby wcześniejszych terapii dozwolonych, ale musieli otrzymać wszystkie standardowe opcje lecznicze dla swojego typu guza.

• Uczestnicy muszą spełnić następujące okresy karencji przed rejestracją:

  • Radioterapia - Uczestnicy musieli mieć ostatnią frakcję:

    ---Naświetlania czaszkowo-kręgowego, całego mózgu lub radioterapii >50% miednicy lub kręgosłupa >28 dni przed rejestracją

    ---Naświetlania ogniskowego (małe pole) >14 dni przed rejestracją

  • Co najmniej 14 dni od jakiejkolwiek wcześniejszej cytotoksycznej chemioterapii
  • Co najmniej 7 dni od jakichkolwiek biologicznych leków przeciwnowotworowych, inhibitorów kinazy tyrozynowej, leków celowanych
  • Co najmniej 21 dni lub 5 okresów półtrwania (co jest krótsze) od jakiegokolwiek eksperymentalnego leku przeciwnowotworowego lub ukierunkowanego na chorobę (ale co najmniej 28 dni od wcześniejszej eksperymentalnej szczepionkowej terapii przeciwnowotworowej)
  • Co najmniej 21 dni od jakiejkolwiek terapii przeciwciałami monoklonalnymi
  • Co najmniej 90 dni od jakiejkolwiek systemowej terapii inhibitorami/stymulatorami punktów kontrolnych immunologicznych
  • Co najmniej 28 dni od wcześniejszego autologicznego przeszczepienia komórek macierzystych, bez trwających toksyczności
  • Co najmniej 14 dni po peg-filgrastymie i 7 dni dla wsparcia czynnikami wzrostu krwiotwórczymi
• Stosowanie steroidów: Nie może wymagać jednoczesnej systemowej terapii steroidowej, chociaż fizjologiczna zastępcza terapia kortykosteroidami w leczeniu niewydolności przysadki/nadnerczy i/lub podawanie miejscowe (np. wziewne lub dermatologiczne) jest dozwolone. Stosowanie kortykosteroidów miejscowych, okulistycznych, donosowych lub wziewnych jest dozwolone według uznania głównego badacza.

Uczestnicy muszą mieć odpowiednią funkcję narządów, zdefiniowaną poniżej

• Odpowiednia funkcja szpiku kostnego

  • Hemoglobina ≥ 8 g/dL
  • Bezwzględna liczba neutrofilów (ANC) ≥ 1000 komórek/µL
  • Bezwzględna liczba limfocytów (ALC) ≥ 150 komórek/µL
  • Płytki krwi ≥100 000/µL (niepodtrzymywane, zdefiniowane jako brak transfuzji płytek w ciągu 4 dni)

• Odpowiednia funkcja nerek zdefiniowana jako kreatynina w granicach normy dla wieku LUB klirens kreatyniny (oszacowany równaniem Cockcrofta-Gaulta dla uczestników ≥18 lat i przyłóżkowym równaniem Schwartza dla uczestników <18 lat) ≥70 ml/min

  • Maksymalne stężenie kreatyniny w surowicy mg/dL ---6 miesięcy do 1 roku Mężczyzna 0,5 Kobieta 0,5 ---1 do < 2 lat Mężczyzna 0,6 Kobieta 0,6 ---2 do < 6 lat Mężczyzna 0,8 Kobieta 0,8

    • 6 do < 10 lat Mężczyzna 1 Kobieta 1
    • 10 do < 13 lat Mężczyzna 1,2 Kobieta 1,2

    • 13 lat do < 16 lat Mężczyzna 1,5 Kobieta 1,4

      • 16 lat Mężczyzna 1,7 Kobieta 1,4

• Odpowiednia funkcja wątroby

  • Stężenie ALT/AST w surowicy ≤3,0 górnej granicy normy (GGN)
  • Całkowita bilirubina ≤1,5 mg/dL, z wyjątkiem osób z potwierdzonym zespołem Gilberta

• Odpowiednia funkcja serca

  --Frakcja wyrzutowa ≥50% lub skrócenie frakcyjne ≥28%, zmierzone echokardiografią

• Odpowiednia funkcja płuc

  • Brak dowodów duszności w spoczynku
  • Pulsoksymetria >92% podczas oddychania powietrzem atmosferycznym

• Odpowiednia funkcja neurologiczna

  • Uczestnicy z zaburzeniami napadowymi przyjmującymi leki przeciwpadaczkowe mogą być włączeni, jeśli napady są dobrze kontrolowane (brak aktywności napadowej w ciągu 7 dni przed rejestracją)
  • Zaburzenia układu nerwowego (CTCAE w6.0) wynikające z wcześniejszej terapii muszą być ≤ stopnia 2, z wyjątkiem zmniejszonego odruchu ścięgnistego (DTR; każdy stopień kwalifikowalny). Uczestnicy z deficytami neurologicznymi powinni być stabilni przez co najmniej 7 dni przed rejestracją. (Podstawowe szczegółowe badanie neurologiczne powinno wyraźnie udokumentować stan neurologiczny uczestnika przed rejestracją).
• Kobiety w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny test ciążowy z surowicy lub moczu (kobiety, które przeszły sterylizację chirurgiczną, nie są uważane za będące w wieku rozrodczym)
• Uczestnicy w wieku rozrodczym lub mogący spłodzić dziecko muszą być gotowi stosować antykoncepcję od czasu rejestracji w tym badaniu i przez rok po otrzymaniu preparatywnego schematu limfodeplecji, lub tak długo, jak komórki B7-H3.CD28Z.CART są wykrywalne we krwi obwodowej lub CSF, w zależności od tego, co jest późniejsze.
• Uczestnik lub rodzic uczestnika lub prawnie uznany przedstawiciel musi być w stanie podpisać pisemną świadomą zgodę. Młodociani uczestnicy będą włączani do rozmów odpowiednich dla wieku, a pisemną asentę uzyska się od tych w wieku ≥10 lat, jeśli to właściwe.

Kryteria wykluczenia:

• Uczestnicy z masywnym guzem są niekwalifikowalni. Masowy guz jest zdefiniowany jako:

  • Guz o średnicy >5 cm w jednym wymiarze na sekwencji T2/FLAIR
  • Guz z dowodami klinicznie istotnego przesunięcia linii środkowej lub przepukliny uncusa
  • Guz, który w opinii badacza miejscowego, wykazuje znaczący efekt masy w mózgu lub kręgosłupie
• Uczestnicy z klinicznymi lub radiologicznymi dowodami przepukliny mózgu.
• Uczestnicy, którzy otrzymali inne celowane terapie komórkowe przeciwko B7-H3. Inne wcześniejsze terapie komórkowe są kwalifikowalne, w tym inhibicja punktów kontrolnych immunologicznych i terapia szczepionkowa. Te wcześniejsze terapie powinny być omówione z przewodniczącym badania (lub osobą wyznaczoną) przed rejestracją uczestnika.

• Współistniejące choroby

  • Uczestnicy z jakimkolwiek wcześniejszym niedoborem odporności lub historią choroby autoimmunologicznej wymagającej systemowych steroidów/leków immunosupresyjnych/leków modyfikujących przebieg choroby w ciągu ostatnich dwóch (2) lat.
  • Niekontrolowana (stopień 3) infekcja bakteryjna, wirusowa, grzybicza lub inna.
  • Trwająca infekcja HIV lub wirusem zapalenia wątroby typu B (HBsAg dodatni) lub wirusem zapalenia wątroby typu C (anty-HCV dodatni). Historia WZW B lub C jest dozwolona, jeśli ładunek wirusowy jest niewykrywalny w ilościowym PCR i/lub testach kwasów nukleinowych.
  • Dowody ciężkiej lub niekontrolowanej choroby ogólnoustrojowej (np. stopień 3 znacząca dysfunkcja serca, płuc, wątroby, nerek lub innych narządów), która w ocenie głównego badacza prawdopodobnie będzie kolidować z oceną bezpieczeństwa lub skuteczności schematu badawczego i jego wymagań.
  • Znana nadwrażliwość lub alergia na jakikolwiek ze środków/odczynników używanych w tym badaniu (tj. DSMO, cyklofosfamid, fludarabina)
  • Historia ciężkiej reakcji nadwrażliwości na związki o podobnym składzie chemicznym lub biologicznym do jakiegokolwiek środka używanego w badaniu lub w produkcji komórek.

• Leki towarzyszące

  • Obecna systemowa terapia kortykosteroidami
  • Uwaga, fizjologiczna zastępcza terapia kortykosteroidami z powodu niewydolności nadnerczy lub przysadki będzie dozwolona.
  • Uczestnicy otrzymujący jakąkolwiek inną terapię przeciwnowotworową lub lekiem badawczym są niekwalifikowalni.
  • Uczestnicy, którzy otrzymali ostatnie szczepienie żywą szczepionką ≤ 30 dni przed rozpoczęciem leczenia, są niekwalifikowalni.
  • Trwające stosowanie suplementów diety, terapii alternatywnych lub ekstremalnych diet, lub jakichkolwiek leków niezatwierdzonych przez przewodniczącego badania (lub osobę wyznaczoną).
• Jakikolwiek inny stan, który w opinii głównego badacza czyni osobę klinicznie nieodpowiednią do udziału w tym badaniu, lub który zagrażałby przestrzeganiu protokołu, lub utrudniał interpretację zdarzeń niepożądanych lub danych badania.