B7-H3.CD28Z.CART u nádorů centrální nervové soustavy

Předvstupní kritéria pro zařazení:

• Účastníci musí mít histologicky a/nebo molekulárně potvrzený embryonální nádor CNS (viz níže uvedené způsobilé typy nádorů), NEBO ependymom, který je recidivující/progresivní po standardní léčbě.

  --Způsobilé typy embryonálních nádorů CNS zahrnují:

  • Medulloblastom
  • Atypický teratoidní rabdomidní nádor (ATRT)
  • Embryonální nádor s mnohovrstevnými rozetami (ETMR) Pineoblastom
  • Jiné typy embryonálních nádorů CNS dle uvážení vedoucího studie (nebo jeho zástupce)
• Účastníci musí mít k dispozici dostatečný vzorek nádorové tkáně z období před studií pro stanovení expresního stavu B7-H3. Preferuje se nádorová tkáň z nejnovější resekce nebo biopsie recidivujícího onemocnění. Pokud není k dispozici, je přijatelná nádorová tkáň z předchozích recidiv nebo z doby počáteční diagnózy. Biopsie nebudou prováděny pro účast v této výzkumné studii ani pro výzkumné účely.
• Předvstupní souhlas s IHC: Všichni účastníci ≥ 18 let musí být schopni poskytnout informovaný souhlas. Pro účastníky <18 let musí jejich zákonný zástupce (LAR) (tj. rodič nebo opatrovník) poskytnout informovaný souhlas. Pediatričtí účastníci budou zapojeni do diskuse přiměřené jejich věku a písemný souhlas bude získán od těch ≥10 let, pokud je to vhodné. Pokud se nezletilý během účasti v této studii stane plnoletým, bude požádán o opětovný souhlas jako dospělý.

Kritéria pro zařazení:

• Účastníci musí mít histologicky a/nebo molekulárně potvrzený embryonální nádor CNS (viz níže uvedené způsobilé typy nádorů), NEBO ependymom, který je recidivující/progresivní po standardní léčbě.

  --Způsobilé typy embryonálních nádorů CNS zahrnují:

  • Medulloblastom
  • Atypický teratoidní rabdomidní nádor (ATRT)
  • Embryonální nádor s mnohovrstevnými rozetami (ETMR)
  • Pineoblastom
  • Jiné typy embryonálních nádorů CNS dle uvážení vedoucího studie (nebo jeho zástupce)
• Exprese B7-H3: Je vyžadováno prokázání exprese B7-H3 s H-skóre vyšším než 100 pomocí imunohistochemie (IHC).
• Věk: starší nebo rovný dvěma (2) letům a mladší nebo rovný 21 letům. První účastník léčený na každé dávkové úrovni v rámci každé vrstvy (Standardní riziko a Vysoké riziko) bude ≥ 6 let, pokud to bude možné.

• Stav onemocnění: Účastníci musí mít hodnotitelné onemocnění v centrálním nervovém systému, aby byli způsobilí. Hodnotitelné onemocnění zahrnuje buď měřitelné NEBO neměřitelné onemocnění, definované následovně:

  --Měřitelné onemocnění (kontrastem se zvyšující nebo se nezvyšující nádor)

  • Jasně definované okraje léze se dvěma kolmými průměry alespoň 10 mm, NEBO

  • Alespoň dvakrát (v obou kolmých průměrech) tloušťka řezu MRI plus mezera mezi řezy

    --Neměřitelné onemocnění (nádor, který je příliš malý na přesné změření)

  • Léze, která je měřitelná pouze v jednom kolmém rozměru, NEBO
  • Léze, která je menší než 10 mm v alespoň jednom kolmém rozměru, NEBO
  • Léze, která je menší než dvakrát tloušťka řezu MRI plus mezera mezi řezy
  • Poznámka: Leptomeningeální (LM) onemocnění je považováno za neměřitelné, ale hodnotitelné.
• Výkonnostní stav: Karnofského výkonnostní stav ≥60 % pro účastníky ≥16 let a Lanskyho výkonnostní stav ≥60 % pro účastníky <16 let (viz PŘÍLOHA A KRITÉRIA VÝKONNOSTNÍHO STAVU). POZNÁMKA: Účastníci s neurologickými deficity musí mít stabilní neurologické vyšetření po dobu sedmi (7) dnů před zařazením. Účastníci, kteří nemohou chodit kvůli paralýze, ale jsou na vozíku, budou považováni za pohyblivé pro účely hodnocení výkonnostního skóre.
• Předpokládaná délka života delší než 12 týdnů
• Předchozí léčba: Účastníci musí mít předchozí standardní léčbu, včetně maximálně bezpečné chirurgické resekce, radiační terapie a/nebo standardní chemoterapie, a musí se zotavit ze všech akutních léčbou vyvolaných toxicit (definovaných jako ≤ Stupeň 1 nebo stabilních) z veškeré předchozí léčby před vstupem do této studie. Neexistuje horní limit pro počet povolených předchozích terapií, ale musí mít absolvovány všechny standardní léčebné možnosti pro jejich typ nádoru.

• Účastníci musí splňovat následující období vyloučení před zařazením:

  • Radiační terapie - Účastníci musí mít poslední frakci:

    ---Kraniospinálního ozáření, radioterapie celého mozku nebo radioterapie na >50 % pánve nebo páteře >28 dní před zařazením

    ---Fokálního ozáření (malé pole) >14 dní před zařazením

  • Alespoň 14 dní od jakékoli předchozí cytotoxické chemoterapie
  • Alespoň 7 dní od jakýchkoli biologických antineoplastik, inhibitorů tyrozinkinázy, cílených látek
  • Alespoň 21 dní nebo 5 poločasů rozpadu (podle toho, co je kratší) od jakéhokoli experimentálního antineoplastického nebo onemocnění cíleného činidla (ale alespoň 28 dní od předchozí experimentální antineoplastické vakcinační terapie)
  • Alespoň 21 dní od jakékoli monoklonální protilátkové terapie
  • Alespoň 90 dní od jakékoli systémové inhibiční/podpůrné imunokontrolní terapie
  • Alespoň 28 dní od předchozí autologní transplantace kmenových buněk, bez probíhajících toxicit
  • Alespoň 14 dní po peg-filgrastimu a 7 dní pro podporu hematopoetickým růstovým faktorem
• Užívání steroidů: Nesmí vyžadovat současnou systémovou steroidní terapii, ačkoli je povolena fyziologická náhradní kortikosteroidní terapie pro léčbu hypofyzární/nadledvinové nedostatečnosti a/nebo topická aplikace (např. inhalovaná nebo dermatologická). Užívání topických, očních, intranazálních nebo inhalačních kortikosteroidů je povoleno dle uvážení hlavního vyšetřovatele.

užívání.

• Účastníci musí mít adekvátní funkci orgánů, jak je definováno níže

  --Adekvátní funkce kostní dřeně

  • Hemoglobin ≥ 8 g/dL
  • Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1000 buněk/μL
  • Absolutní počet lymfocytů (ALC) ≥ 150 buněk/μL
  • Trombocyty ≥100 000/μL (nepodporované, definováno jako žádná transfuze trombocytů do 4 dnů)

• Adekvátní renální funkce definovaná jako kreatinin v normálních mezích pro věk NEBO clearance kreatininu (odhadnuta Cockcroft-Gaultovou rovnicí pro účastníky ≥ 18 let a Bedside Schwartz pro účastníky <18 let) ≥70 mL/min

  • Maximální sérový kreatinin mg/dL ---6 měsíců až 1 rok Muž 0,5 Žena 0,5 ---1 do < 2 let Muž 0,6 Žena 0,6 ---2 do < 6 let Muž 0,8 Žena 0,8

    • 6 do < 10 let Muž 1 Žena 1
    • 10 do < 13 let Muž 1,2 Žena 1,2

    • 13 let do < 16 let Muž 1,5 Žena 1,4

      • 16 let Muž 1,7 Žena 1,4

• Adekvátní jaterní funkce

  • Sérová ALT/AST ≤3,0 horní hranice normálu (ULN)
  • Celkový bilirubin ≤1,5 mg/dL, kromě subjektů s potvrzeným Gilbertovým syndromem

• Adekvátní srdeční funkce

  --Ejekční frakce ≥50 % nebo zkrácení frakce ≥28 %, měřeno echokardiografií

• Adekvátní plicní funkce

  • Žádné známky dušnosti v klidu
  • Pulzní oxymetrie >92 % při dýchání pokojového vzduchu

• Adekvátní neurologická funkce

  • Účastníci se záchvatovými poruchami užívající antikonvulziva mohou být zařazeni, pokud jsou záchvaty dobře kontrolovány (žádná záchvatová aktivita do 7 dnů před zařazením)
  • Poruchy nervového systému (CTCAE v6.0) vyplývající z předchozí léčby musí být ≤ Stupeň 2, s výjimkou snížených šlachových reflexů (DTR; způsobilý jakýkoli stupeň). Účastníci s neurologickými deficity by měli být stabilní minimálně 7 dní před zařazením. (Základní podrobné neurologické vyšetření by mělo jasně dokumentovat neurologický stav účastníka při zařazení).
• Ženy s reprodukčním potenciálem musí mít negativní sérový nebo močový těhotenský test (ženy, které podstoupily chirurgickou sterilizaci, nejsou považovány za osoby s reprodukčním potenciálem)
• Účastníci s reprodukčním potenciálem musí být ochotni praktikovat antikoncepci od doby zařazení do této studie a po dobu jednoho roku po přijetí přípravného lymfodeplečního režimu, nebo tak dlouho, dokud jsou B7-H3.CD28Z.CART buňky detekovatelné v periferní krvi nebo CSF, podle toho, co nastane později.
• Účastník nebo rodič účastníka nebo zákonný zástupce musí být schopen podepsat písemný informovaný souhlas. Pediatričtí účastníci budou zapojeni do diskuse přiměřené jejich věku a písemný souhlas bude získán od těch ≥10 let, pokud je to vhodné.

Vylučovací kritéria:

• Účastníci s objemným nádorem jsou nezpůsobilí. Objemný nádor je definován jako:

  • Nádor s průměrem >5 cm v jednom rozměru na sekvenci T2/FLAIR
  • Nádor s důkazem klinicky významného posunu střední čáry nebo unkální hernie
  • Nádor, který podle názoru místního vyšetřovatele vykazuje významný hmotnostní účinek v mozku nebo páteři
• Účastníci s klinickým nebo radiologickým důkazem mozkové hernie.
• Účastníci, kteří dostali jiné B7-H3 cílené buněčné terapie. Jiné předchozí buněčné terapie jsou způsobilé, včetně inhibice imunitních kontrolních bodů a vakcinační terapie. Tyto předchozí terapie by měly být prodiskutovány s vedoucím studie (nebo jeho zástupcem) před zařazením účastníka.

• Současné onemocnění

  • Účastníci s jakoukoli předchozí imunodeficiencí nebo anamnézou autoimunitního onemocnění vyžadujícího systémové steroidy/imunosupresivní léky/modifikující onemocnění látky v posledních dvou (2) letech.
  • Nekontrolovaná (Stupeň 3) bakteriální, virová, plísňová nebo jiná infekce.
  • Probíhající infekce HIV nebo hepatitidou B (HBsAg pozitivní) nebo virem hepatitidy C (anti-HCV pozitivní). Anamnéza hepatitidy B nebo hepatitidy C je povolena, pokud je virová nálož nedetekovatelná pomocí kvantitativní PCR a/nebo testování nukleových kyselin.
  • Známky závažného nebo nekontrolovaného systémového onemocnění (např. Stupeň 3 významná srdeční, plicní, jaterní, renální nebo jiná orgánová dysfunkce), které podle úsudku hlavního vyšetřovatele pravděpodobně naruší hodnocení bezpečnosti nebo účinnosti experimentálního režimu a jeho požadavků.
  • Známá citlivost nebo alergie na jakoukoli z látek/reagencií použitých v této studii (tj. DMSO, cyklofosfamid, fludarabin)
  • Anamnéza závažné hypersenzitivní reakce na sloučeniny podobné chemického nebo biologického složení jakékoli látce použité ve studii nebo při výrobě buněk.

• Současné léky

  • Aktuální systémová kortikosteroidní terapie
  • Poznámka, fyziologická náhradní kortikosteroidní terapie pro nadledvinovou nebo hypofyzární nedostatečnost bude povolena.
  • Účastníci, kteří užívají jakoukoli jinou protinádorovou nebo experimentální léčbu léky, jsou nezpůsobilí.
  • Účastníci, kteří dostali poslední vakcínu živé vakcíny ≤ 30 dní před zahájením léčby, jsou nezpůsobilí.
  • Probíhající užívání doplňků stravy, alternativních terapií nebo extrémních diet, nebo jakéhokoli léku neschváleného vedoucím studie (nebo jeho zástupcem).
• Jakýkoli jiný stav, který podle názoru hlavního vyšetřovatele činí jednotlivce klinicky nevhodným pro účast v této studii, nebo který by ohrozil dodržování protokolu, nebo by ztížil interpretaci nežádoucích událostí nebo studijních dat.