B7-H3.CD28Z.CART i sentralnervesystemets neoplasi

Forhåndsscreening Inklusjonskriterier:

• Deltakere må ha histologisk og/eller molekylært bekreftet CNS-embryonal tumor (se kvalifiserte tumortyper nedenfor), ELLER ependymom som er tilbakevendende/fremadskridende etter standard behandling.

  --Kvalifiserte CNS-embryonal tumortyper inkluderer:

  • Medulloblastom
  • Atypisk Teratoid Rhabdoid Tumor (ATRT)
  • Embryonal Tumor med Multilagete Rosetter (ETMR) Pineoblastom
  • Andre CNS-embryonal tumortyper, etter studieansvarligs (eller utpekt persons) skjønn
• Deltakere må ha tilstrekkelig forhåndsprøvetaknings tumorvev tilgjengelig for å fastslå B7-H3-uttrykksstatus. Tumorvev fra den nyeste reseksjonen eller biopsien av tilbakevendende sykdom foretrekkes. Hvis ikke tilgjengelig, er tumorvev fra tidligere tilbakefall eller fra tidspunktet for initial diagnose akseptabelt. Biopsier vil ikke bli utført for deltakelse i denne forskningsstudien eller for forskningsformål.
• Forhåndsscreening IHC Samtykke: Alle deltakere ≥ 18 år må være i stand til å gi informert samtykke. For deltakere <18 år må deres lovlige autoriserte representant (LAR) (dvs. forelder eller verge) gi informert samtykke. Pediatriske deltakere vil inkluderes i alderspassende diskusjon og skriftlig samtykke vil bli innhentet for de ≥10 år, der aktuelt. Hvis en mindreårig blir myndig under deltakelse i denne studien, vil de bli bedt om å gi samtykke på nytt som voksen.

Inklusjonskriterier:

• Deltakere må ha histologisk og/eller molekylært bekreftet CNS-embryonal tumor (se kvalifiserte tumortyper nedenfor), ELLER ependymom som er tilbakevendende/fremadskridende etter standard behandling.

  --Kvalifiserte CNS-embryonal tumortyper inkluderer:

  • Medulloblastom
  • Atypisk Teratoid Rhabdoid Tumor (ATRT)
  • Embryonal Tumor med Multilagete Rosetter (ETMR)
  • Pineoblastom
  • Andre CNS-embryonal tumortyper, etter studieansvarligs (eller utpekt persons) skjønn
• B7-H3-uttrykk: Påvisning av B7-H3-uttrykk med H-skår større enn 100 ved immunohistokjemi (IHC) kreves.
• Alder: større enn eller lik to (2) år og mindre enn eller lik 21 år. Den første deltakeren behandlet på hvert dosenivå innen hvert stratum (Standard Risiko og Høy Risiko) vil være ≥ 6 år når mulig.

• Sykdomsstatus: Deltakere må ha vurderbar sykdom i sentralnervesystemet for å være kvalifisert. Vurderbar sykdom inkluderer enten målbart ELLER ikke-målbart sykdom, definert som følger:

  --Målbart sykdom (kontrastforsterkende eller ikke-forsterkende tumor)

  • Klart definerte lesjonsmarginer med to vinkelrette diametre på minst 10mm, ELLER

  • Minst to ganger (i begge vinkelrette diametre) MRI-snitttykkelsen, pluss mellomrommet mellom snittene

    --Ikke-målbart sykdom (tumor som er for liten til å måles nøyaktig)

  • Lesjon som er målbart i bare en vinkelrett dimensjon, ELLER
  • Lesjon som er mindre enn 10mm i minst en vinkelrett dimensjon, ELLER
  • Lesjon som er mindre enn to ganger MRI-snitttykkelsen, pluss mellomrommet mellom snittene
  • Merk: Leptomeningeal (LM) sykdom anses som ikke-målbart, men vurderbar.
• Ytelsestatus: Karnofsky ytelsestatus ≥60% for deltakere ≥16 år og Lansky ytelsestatus ≥60% for deltakere <16 år (se VEDLEGG A YTELSESSTATUS KRITERIER). MERK: Deltakere med nevrologiske mangler må ha en stabil nevrologisk undersøkelse i syv (7) dager før inkludering. Deltakere som ikke kan gå på grunn av lammelse, men som er oppe i rullestol, vil bli ansett som ambulante for formålet med å vurdere ytelsesskåren.
• Forventet levealder større enn 12 uker
• Tidligere behandling: Deltakere må ha mottatt tidligere standard behandling, inkludert maksimal sikker kirurgisk reseksjon, stråleterapi og/eller standard kjemoterapi, og være restituert fra alle akutte behandlingsrelaterte toksisiteter (definert som ≤ Grad 1 eller stabil) fra all tidligere behandling før inntreden i denne studien. Det er ingen øvre grense for antall tillatte tidligere behandlinger, men må ha mottatt alle standard kurative alternativer for deres tumortype.

• Deltakere må oppfylle følgende utvaskingsperioder før inkludering:

  • Stråleterapi - Deltakere må ha hatt sin siste fraksjon av:

    ---Kraniospinal bestråling, helhjernesbestråling, eller stråleterapi til >50% av bekkenet eller ryggraden >28 dager før inkludering

    ---Fokal bestråling (liten port) >14 dager før inkludering

  • Minst 14 dager siden tidligere cytotoksisk kjemoterapi
  • Minst 7 dager siden biologisk antineoplastisk behandling, tyrosinkinasehemmer, målrettet middel
  • Minst 21 dager eller 5 halveringstider (avhengig av hva som er kortest) siden eksperimentell antineoplastisk eller sykdomsrettet middel (men minst 28 dager fra tidligere eksperimentell antineoplastisk vaksineterapi)
  • Minst 21 dager siden monoklonalt antistoffterapi
  • Minst 90 dager siden systemisk hemmer/stimulerende immun-sjekkpunktterapi
  • Minst 28 dager fra tidligere autolog stamcelletransplantasjon, uten pågående toksisiteter
  • Minst 14 dager etter peg-filgrastim og 7 dager for hematopoietisk vekstfaktorstøtte
• Steroidbruk: Må ikke kreve samtidig systemisk steroidterapi, selv om fysiologisk kortikosteroid erstatningsterapi for håndtering av hypofyse/binyreinsuffisiens og/eller topikal administrering (f.eks. inhalert eller dermatologisk) er tillatt. Bruk av topikale, okulære, intranasale eller inhalerte kortikosteroider er tillatt etter PIs skjønn.

• Deltakere må ha tilstrekkelig organfunksjon, som definert nedenfor

  --Tilstrekkelig benmargsfunksjon

  • Hemoglobin ≥ 8 g/dL
  • Absolutt neutrofilantall (ANC) ≥ 1000 celler/uL
  • Absolutt lymfocyttantall (ALC) ≥ 150 celler/uL
  • Blodplater ≥100 000/uL (ustøttet, definert som ingen blodplatetransfusjon innen 4 dager)

• Tilstrekkelig nyrefunksjon definert som kreatinin innenfor normale grenser for alder ELLER kreatininklaring (estimert ved Cockcroft Gault-ligningen for deltakere ≥ 18 år og Bedside Schwartz for deltakere <18 år) ≥70 mL/min

  • Maksimum Serum Kreatinin mg/dL ---6 måneder til 1 år Mann 0.5 Kvinne 0.5 ---1 til < 2 år Mann 0.6 Kvinne 0.6 ---2 til < 6 år Mann 0.8 Kvinne 0.8

    • 6 til < 10 år Mann 1 Kvinne 1
    • 10 til < 13 år Mann 1.2 Kvinne 1.2

    • 13 år til < 16 år Mann 1.5 Kvinne 1.4

      • 16 år Mann 1.7 Kvinne 1.4

• Tilstrekkelig leverfunksjon

  • Serum ALT/AST ≤3.0 øvre normalgrense (ULN)
  • Totalt bilirubin ≤1.5 mg/dL, unntatt hos personer med bekreftet Gilberts syndrom

• Tilstrekkelig hjertefunksjon

  --Eksjeksjonsfraksjon ≥50% eller fraksjonell forkortelse ≥28%, målt ved ekkokardiografi

• Tilstrekkelig lungefunksjon

  • Ingen tegn på dyspné i hvile
  • Pulsoksymetri >92% mens man puster romluft

• Tilstrekkelig nevrologisk funksjon

  • Deltakere med anfallslidelser på antikonvulsiva kan inkluderes hvis anfall er godt kontrollert (ingen anfallsaktivitet innen 7 dager før inkludering)
  • Nervesystemforstyrrelser (CTCAE v6.0) som følge av tidligere behandling må være ≤ Grad 2, med unntak av redusert dyp tendonrefleks (DTR; alle grader kvalifiserer). Deltakere med nevrologiske mangler bør være stabile i minst 7 dager før inkludering. (En detaljert nevrologisk basisundersøkelse bør tydelig dokumentere deltakerens nevrologiske status ved inkludering).
• Kvinner i fruktbar alder må ha negativt serum eller urin graviditetstest (kvinner som har gjennomgått kirurgisk sterilisering anses ikke som i fruktbar alder)
• Deltakere i fruktbar alder eller som kan få barn må være villige til å praktisere prevensjon fra inkludering i denne studien og i ett år etter å ha mottatt den preparative lymfodepleteringsregimen, eller så lenge B7-H3.CD28Z.CART-celler er påvisbare i perifert blod eller CSF, avhengig av hva som er senest.
• Deltaker eller deltakers forelder eller lovlig anerkjent representant må være i stand til å signere et skriftlig informert samtykkedokument. Pediatriske deltakere vil inkluderes i alderspassende diskusjon og skriftlig samtykke vil bli innhentet for de ≥10 år, der aktuelt.

Eksklusjonskriterier:

• Deltakere med stor tumor er ikke kvalifiserte. Stor tumor er definert som:

  • Tumor med diameter >5cm i en dimensjon på T2/FLAIR-sekvens
  • Tumor med tegn på klinisk signifikant midtlinjeforskyvning eller uncal herniation
  • Tumor som, etter lokalt ansvarlig forskers mening, viser signifikant masseeffekt i enten hjernen eller ryggmargen
• Deltakere med klinisk eller radiologisk bevis på hjerneherniasjon.
• Deltakere som har mottatt annen B7-H3-målrettet celleterapi. Andre tidligere celleterapier er kvalifiserte, inkludert immun-sjekkpunkthemming og vaksineterapi. Disse tidligere behandlingene bør diskuteres med studieansvarlig (eller utpekt person) før deltakerinkludering.

• Samtidig sykdom

  • Deltakere med tidligere immundefekt eller historie med autoimmun sykdom som krever systemiske steroider/immunsuppressive medikamenter/sykdomsmodifiserende midler innen de siste to (2) årene.
  • Ukontrollert (Grad 3) bakteriell, viral, sopp eller annen infeksjon.
  • Pågående infeksjon med HIV eller hepatitt B (HBsAg positiv) eller hepatitt C-virus (anti-HCV positiv). En historie med hepatitt B eller hepatitt C er tillatt hvis virusmengden er umålebar ved kvantitativ PCR og/eller nukleinsyretesting.
  • Tegn på alvorlig eller ukontrollert systemisk sykdom (f.eks. Grad 3 signifikant hjerte-, lunge-, lever-, nyre- eller annen organdysfunksjon) som etter hovedforskerens vurdering sannsynligvis vil forstyrre vurderingen av sikkerhet eller effekt av det eksperimentelle regimen og dets krav.
  • Kjent følsomhet eller allergi mot noen av agentene/reagensene brukt i denne studien (dvs. DSMO, cyklofosfamid, fludarabin)
  • Historie med alvorlig overfølsomhetsreaksjon mot forbindelser med lignende kjemisk eller biologisk sammensetning som noe middel brukt i studien eller i produksjonen av celler.

• Samtidige medikamenter

  • Pågående systemisk kortikosteroidterapi
  • Merk, fysiologisk kortikosteroid erstatningsterapi for binyre- eller hypofyseinsuffisiens vil være tillatt.
  • Deltakere som mottar annen antikreft eller eksperimentell legemiddelbehandling er ikke kvalifiserte.
  • Deltakere som har mottatt siste vaksinasjon med levende vaksine ≤ 30 dager før behandlingsstart er ikke kvalifiserte.
  • Pågående bruk av kosttilskudd, alternative terapier eller ekstreme dieter, eller noe legemiddel ikke godkjent av studieansvarlig (eller utpekt person).
• Annen tilstand som etter hovedforskerens mening gjør individet klinisk uegnet til å delta i denne studien, eller som vil true overholdelse av protokollen, eller som vil gjøre det vanskelig å tolke bivirkninger eller studiedata.