難治性髄膜転移性非小細胞肺癌に対する二倍量第三世代EGFR-TKI＋ベバシズマブおよび髄腔内化学療法：第II相試験

研究対象集団 2.1 選定基準 参加者は以下の全基準を満たす必要がある：インフォームド・コンセント取得時年齢≥18歳、性別不問；組織学的または細胞学的に確認された進行または転移性NSCLCで、IASLC TNM分類第8版（2015年）に基づくステージIV；EGFR感受性変異（エクソン19欠失またはエクソン21変異）を有し、従来の標準用量第3世代EGFR-TKI治療後にLM進行が認められる（許容される治療順序：第1世代+第3世代、第2世代+第3世代、または直接第3世代）、従来の化学療法ライン数に制限なく、実質性脳病変および頭蓋外病変が安定；ECOG Performance Status（PS）スコア0-3；主要臓器機能正常、ヘモグロビン（Hb）≥90g/L、絶対好中球数（ANC）≥1.5×10⁹/L、血小板（PLT）≥100×10⁹/L、白血球数（WBC）≥3.0×10⁹/L（14日以内の輸血または造血刺激剤なし）、アラニンアミノトランスフェラーゼ（ALT）およびアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（AST）≤2.5×正常上限（ULN）、総ビリルビン（TBIL）≤1.5×ULN、血清クレアチニン（Cr）≤1.5×ULNまたはクレアチニンクリアランス≥50ml/分（肝転移患者の場合：TBIL≤3×ULN、ALTおよびAST≤5×ULN）、活性化部分トロンボプラスチン時間（APTT）、国際標準化比（INR）、プロトロンビン時間（PT）≤1.5×ULN、ドプラー超音波による左室駆出率（LVEF）≥50%；ウォッシュアウト期間要件の遵守（従来の放射線療法なしの場合、最終化学療法投与から≥21日；実質性脳転移の局所放射線療法終了から≥14日；実質性脳転移の外科的切除後≥30日で急性毒性から完全回復）；予想生存期間≥3か月；経口薬剤の嚥下能力（または嚥下不能の場合、胃瘻チューブを介した粉砕薬剤の投与可能）；妊娠可能年齢の女性は、登録前14日以内に妊娠検査（血清または尿）陰性であり、研究期間中および最終研究薬投与後3か月間、有効な避妊法を使用することに同意；男性は、外科的不妊手術または同期間中に有効な避妊法を使用することに同意；自発的参加、インフォームド・コンセント署名（または法定代理人による）、研究手順への良好な遵守が期待される。

2.2 除外基準 以下のいずれかを満たす参加者は除外される：研究治療開始前4週間以内の大手術、または研究期間中の計画手術；ヒト免疫不全ウイルス（HIV）感染または既知の後天性免疫不全症候群（AIDS）；研究治療開始時に静脈内抗生物質を必要とする活動性細菌または真菌感染症；間質性肺疾患、薬剤性間質性肺疾患、ステロイド治療を要する放射線性肺炎の既往、または臨床的に活動性の間質性肺疾患の徴候；登録前6か月以内の動脈/静脈血栓塞栓症（脳血管障害、深部静脈血栓症、または肺塞栓症を含む）；重大な心血管疾患の既往（ニューヨーク心臓協会分類>2のうっ血性心不全、不安定狭心症、インフォームド・コンセント署名前3か月以内の心筋梗塞、治療を要する症状性不整脈、または3回連続心電図での平均補正QT間隔（QTcF）>470ms）；5年以内の他の全身性悪性腫瘍の既往（治癒した皮膚基底細胞癌、子宮頸部上皮内癌、および卵巣癌を除く）；CYP3A4強力誘導剤として知られる薬剤またはサプリメントの使用；いずれかの研究薬またはその添加剤に対する既知のアレルギー；妊娠、授乳、または妊娠可能な患者による有効な避妊法の拒否；明確な神経学的または精神疾患の既往（てんかんおよび認知症を含む）；研究者が不適切と判断するその他の状態。

研究デザインと治療レジメン 3.1 研究デザイン 本試験はオープンラベル単群第II相前向き研究であり、無作為化または盲検化は行わない。 計画標本数は30例で、ピアソンのカイ二乗検定に基づき、臨床反応率が40%から80%に増加することを検出するために計算された（検出力=0.8、片側有意水準=0.20、10%の脱落率）。

3.2 治療レジメン 併用治療は3つの構成要素を含む：倍量第3世代EGFR-TKI（経口オシメルチニブ160mg 1日1回、フルモネルチニブ160mg 1日1回、またはアルモネルチニブ220mg 1日1回）；髄腔内ペメトレキセド（腰椎穿刺、オンマヤリザーバー、または髄腔内ポンプを介して投与、導入期：10mg 週2回を4週間、維持期：10mg 週1回を4週間、強化期：30mg 4週ごとに疾患進行または耐容不能な毒性まで）；およびベバシズマブ7.5mg/kg静脈内投与。

3.3 用量調整と管理 投与漏れの場合：投薬直後に嘔吐が生じた場合、再投与は行わない；予定時刻の2時間以内の投与漏れの場合、用量を補充する、それ以外はサイクル調整なしでスキップする。 髄腔内ペメトレキセド投与には、ANC≥1.5×10⁹/L、PLT≥75×10⁹/L、Hb≥80g/L、および倦怠感、口腔粘膜炎、または神経毒性がGrade≤2であることが必要；Grade≥3の血液学的または非血液学的毒性の場合、次回投与量を10mg減量する。 ベバシズマブの場合、Grade 3-4の関連有害事象（AE）はGrade≤1に回復するまで治療を中断し、その後元の用量で再開する；毒性が解決しない、または継続的なリスクがある場合、永久的な中止を検討する。

研究手順 4.1 スクリーニング期間（D-28からD-1） 登録前28日以内に、参加者はインフォームド・コンセント署名、人口統計学および病歴データ収集、腫瘍画像検査（4週間以内の胸部/腹部/骨盤部CT/MRI）、心エコー図、薬物アレルギー歴の確認、併用薬記録を完了する。 投薬前14日以内に、追加評価としてECOG PSスコアリング、身体検査、臨床検査（血液一般、尿一般、血液生化学、便潜血、凝固機能）、心電図、妊娠検査、心筋酵素プロファイル、HIV/B型肝炎/C型肝炎スクリーニング、甲状腺機能検査、およびCSF検査を行う。 すべての選定および除外基準を満たした後にのみ、適格性が確認される。

4.2 治療期間 サイクル1（1か月目）では、評価としてバイタルサイン、身体検査、AEモニタリング、併用薬記録、およびDay 1の投薬を含む；Day 14にECOG PSスコアリング、臨床検査、心電図、およびAEモニタリング；Day 28に画像評価を行う。 サイクル3以降では、Day 1評価はサイクル1のDay 14と同様、Day 14にはECOG PSスコアリング、バイタルサイン、身体検査、およびAEモニタリングを含み、画像評価はDay 56に行う。 画像評価頻度は、最初の2サイクルは4週ごと、その後8週ごと、1年のフォローアップ後は12週ごととする。 頭蓋外病変はRECIST v1.1に基づき評価し、頭蓋内病変はRANO-LM基準に基づき評価する。

4.3 フォローアップ期間 安全性フォローアップは最終研究薬投与後30日に行い、治療終了時に行われた評価を繰り返す。 生存フォローアップは3か月ごと±14日で実施し、生存状態およびその後の治療情報を収集し、画像評価は治療期間のスケジュールに従い、新たな抗癌治療開始または疾患進行まで行う。

研究エンドポイント 5.1 主要エンドポイント 主要エンドポイントは、RANO-LM基準により評価された髄膜転移全奏効率（LM-ORR）である。

5.2 副次エンドポイント 副次エンドポイントには、QLQ-C30スケールにより評価された生活の質（QoL）；髄膜転移無増悪生存期間（LM-PFS）、治療開始からLM進行または死亡までの時間と定義；全生存期間（OS）、治療開始から死亡または最終フォローアップまでの時間と定義；神経学的症状/徴候の改善と持続期間（有意/部分改善日からLM進行による悪化まで）；ECOG PSの改善と持続期間（ECOGスコア改善日からLM進行による悪化まで）；および安全性プロファイルを含む。

5.3 探索的エンドポイント 探索的エンドポイントは、標準用量第3世代EGFR-TKI耐性後のLM患者におけるCSF遺伝子特性と予後/有効性予測との関連性である。