Dose Dupla de EGFR-TKI de Terceira Geração Mais Bevacizumab e Quimioterapia Intratecal para NSCLC Metastático Leptomeníngeo Refratário: Um Estudo de Fase II

População do Estudo 2.1 Critérios de Inclusão Os participantes devem cumprir todos os seguintes critérios para serem incluídos: idade ≥18 anos no momento da assinatura do formulário de consentimento informado, independentemente do género; CPNPC avançado ou metastático confirmado histológica ou citologicamente, estadio IV de acordo com a 8ª edição da classificação TNM da IASLC (2015); presença de mutações sensíveis ao EGFR (deleção do exão 19 ou mutação do exão 21), com progressão de ML após tratamento prévio com EGFR-TKI de terceira geração em dose padrão (sequências de tratamento permitidas: 1ª+3ª geração, 2ª+3ª geração, ou 3ª geração direta), sem restrição no número de linhas de quimioterapia prévia, e lesões cerebrais parenquimatosas e extracranianas estáveis; pontuação do Estado de Performance (PS) ECOG de 0-3; função dos principais órgãos normal, incluindo hemoglobina (Hb) ≥90g/L, contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥1,5×10⁹/L, plaquetas (PLT) ≥100×10⁹/L, contagem de leucócitos (WBC) ≥3,0×10⁹/L (sem transfusão sanguínea ou estimulantes hematopoiéticos nos últimos 14 dias), alanina aminotransferase (ALT) e aspartato aminotransferase (AST) ≤2,5×limite superior do normal (LSN), bilirrubina total (TBIL) ≤1,5×LSN, creatinina sérica (Cr) ≤1,5×LSN ou depuração da creatinina ≥50ml/min (para doentes com metástase hepática: TBIL ≤3×LSN, ALT e AST ≤5×LSN), tempo de tromboplastina parcial ativada (APTT), rácio internacional normalizado (INR) e tempo de protrombina (PT) ≤1,5×LSN, e fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) ≥50% por ecocardiografia Doppler; cumprimento dos requisitos de período de eliminação (≥21 dias desde a última dose de quimioterapia se não houver radioterapia prévia, ≥14 dias desde o fim da radioterapia local para metástases cerebrais parenquimatosas, ≥30 dias desde a ressecção cirúrgica de metástases cerebrais parenquimatosas com recuperação completa da toxicidade aguda); tempo de sobrevida esperado ≥3 meses; capacidade de engolir medicamentos orais (ou receber medicamentos triturados via sonda de gastrostomia se não conseguir engolir); para mulheres em idade fértil, teste de gravidez negativo (soro ou urina) nos 14 dias anteriores à inclusão e concordância em usar contraceção eficaz durante o estudo e durante 3 meses após a última administração do medicamento do estudo; para homens, esterilização cirúrgica ou concordância em usar contraceção eficaz durante o mesmo período; participação voluntária, consentimento informado assinado (ou por representante legal) e boa adesão esperada aos procedimentos do estudo.

2.2 Critérios de Exclusão Os participantes serão excluídos se cumprirem qualquer um dos seguintes: cirurgia maior nas 4 semanas anteriores ao início do tratamento do estudo ou cirurgia planeada durante o estudo; infeção pelo vírus da imunodeficiência humana (VIH) ou síndrome da imunodeficiência adquirida (SIDA) conhecida; infeções bacterianas ou fúngicas ativas que requeiram antibióticos intravenosos no início do tratamento do estudo; histórico de doença pulmonar intersticial, doença pulmonar intersticial induzida por medicamentos, pneumonite por radiação que requeira tratamento com esteroides, ou sinais de doença pulmonar intersticial clinicamente ativa; eventos tromboembólicos arteriais/venosos nos 6 meses anteriores à inclusão (incluindo acidente vascular cerebral, trombose venosa profunda ou embolia pulmonar); histórico significativo de doença cardiovascular (insuficiência cardíaca congestiva classe >2 da New York Heart Association, angina instável, enfarte do miocárdio nos 3 meses anteriores à assinatura do consentimento informado, arritmias sintomáticas que requeiram tratamento, ou intervalo QT corrigido médio (QTcF) >470ms em 3 eletrocardiogramas consecutivos); histórico de outros tumores malignos sistémicos nos últimos 5 anos (excluindo carcinoma basocelular da pele curado, carcinoma in situ do colo do útero e cancro do ovário); uso de medicamentos ou suplementos conhecidos por serem indutores fortes do CYP3A4; alergia conhecida a qualquer medicamento do estudo ou aos seus excipientes; gravidez, amamentação ou recusa de contraceção eficaz por doentes com potencial fértil; histórico de distúrbios neurológicos ou psiquiátricos definidos (incluindo epilepsia e demência); outras condições consideradas inadequadas para inclusão pelo investigador.

Desenho do Estudo e Regime de Tratamento 3.1 Desenho do Estudo Este é um estudo prospectivo, aberto, de braço único, de fase II, sem randomização ou mascaramento. O tamanho amostral planeado é de 30 doentes, calculado com base num teste qui-quadrado de Pearson para detetar um aumento na taxa de resposta clínica de 40% para 80% (poder=0,8, nível de significância unilateral=0,20, taxa de desistência de 10%).

3.2 Regime de Tratamento O tratamento combinado inclui três componentes: dose dupla de EGFR-TKI de terceira geração (osimertinibe oral 160mg uma vez por dia, furmonertinibe 160mg uma vez por dia, ou almonertinibe 220mg uma vez por dia); pemetrexed intratecal (administrado via punção lombar, reservatório de Ommaya ou bomba intratecal, com fase de indução: 10mg duas vezes por semana durante 4 semanas, fase de manutenção: 10mg uma vez por semana durante 4 semanas, fase de consolidação: 30mg a cada 4 semanas até progressão da doença ou toxicidade intolerável); e bevacizumab 7,5mg/kg administrado por via intravenosa.

3.3 Ajuste e Gestão de Doses Para doses perdidas: se ocorrer vómito pouco após a administração do medicamento, não é dada nova dose; para doses perdidas dentro de 2 horas do horário programado, a dose é suplementada, caso contrário, é omitida sem ajuste do ciclo. Para pemetrexed intratecal, a administração requer ANC ≥1,5×10⁹/L, PLT ≥75×10⁹/L, Hb ≥80g/L, e fadiga, mucosite oral ou neurotoxicidade ≤Grau 2; para toxicidade hematológica ou não hematológica ≥Grau 3, a próxima dose é reduzida em 10mg. Para bevacizumab, eventos adversos (EA) relacionados de Grau 3-4 requerem suspensão do tratamento até recuperação para ≤Grau 1, depois retoma na dose original; descontinuação permanente é considerada se a toxicidade não resolver ou apresentar riscos contínuos.

Procedimentos do Estudo 4.1 Período de Triagem (D-28 a D-1) Nos 28 dias anteriores à inclusão, os participantes completam a assinatura do consentimento informado, recolha de dados demográficos e de histórico médico, imagiologia tumoral (TC/RM de tórax/abdómen/pélvis dentro de 4 semanas), ecocardiograma, revisão do histórico de alergias a medicamentos e documentação de medicação concomitante. Nos 14 dias anteriores à administração do medicamento, avaliações adicionais incluem pontuação PS ECOG, exame físico, testes laboratoriais (hemograma, urinálise, bioquímica sanguínea, sangue oculto nas fezes, função de coagulação), eletrocardiograma, teste de gravidez, perfil de enzimas cardíacas, rastreio de VIH/hepatite B/hepatite C, teste de função tiroideia e exame do LCR. A elegibilidade é confirmada apenas após todos os critérios de inclusão e exclusão serem cumpridos.

4.2 Período de Tratamento No Ciclo 1 (Mês 1), as avaliações incluem sinais vitais, exame físico, monitorização de EA, registo de medicação concomitante e administração do medicamento no Dia 1; pontuação PS ECOG, testes laboratoriais, eletrocardiograma e monitorização de EA no Dia 14; e avaliação imagiológica no Dia 28. Para o Ciclo 3 e seguintes, as avaliações do Dia 1 são as mesmas do Dia 14 do Ciclo 1, o Dia 14 inclui pontuação PS ECOG, sinais vitais, exame físico e monitorização de EA, e a avaliação imagiológica é realizada no Dia 56. A frequência da avaliação imagiológica é a cada 4 semanas para os primeiros 2 ciclos, depois a cada 8 semanas, e a cada 12 semanas após 1 ano de seguimento. As lesões extracranianas são avaliadas de acordo com RECIST v1.1, e as lesões intracranianas de acordo com os critérios RANO-LM.

4.3 Período de Seguimento O seguimento de segurança é realizado 30 dias após a última administração do medicamento do estudo, repetindo as avaliações realizadas no término do tratamento. O seguimento de sobrevida ocorre a cada 3 meses ±14 dias para recolher o estado de sobrevida e informações sobre tratamento subsequente, com avaliações imagiológicas conforme o cronograma do período de tratamento até o início de novo tratamento anticancro ou progressão da doença.

Pontos Finais do Estudo 5.1 Ponto Final Primário O ponto final primário é a taxa de resposta global da metástase leptomeníngea (LM-ORR) avaliada pelos critérios RANO-LM.

5.2 Pontos Finais Secundários Os pontos finais secundários incluem qualidade de vida (QdV) avaliada pela escala QLQ-C30; sobrevida livre de progressão da metástase leptomeníngea (LM-PFS), definida como o tempo desde o início do tratamento até progressão da ML ou morte; sobrevida global (OS), definida como o tempo desde o início do tratamento até morte ou último seguimento; melhoria e duração dos sintomas/sinais neurológicos (desde a data de melhoria significativa/parcial até deterioração devido à progressão da ML); melhoria e duração do PS ECOG (desde a data de melhoria da pontuação ECOG até deterioração devido à progressão da ML); e perfil de segurança.

5.3 Ponto Final Exploratório O ponto final exploratório é a correlação entre as características genéticas do LCR e o prognóstico/predição de eficácia em doentes com ML após resistência a EGFR-TKI de terceira geração em dose padrão.