Dupla adagú harmadik generációs EGFR-TKI plusz bevacizumab és intratekális kemoterápia refrakter leptomeningealis áttétes NSCLC esetén: II. fázisú vizsgálat

Vizsgálati populáció 2.1 Bevonási kritériumok A résztvevőknek minden alábbi kritériumnak meg kell felelniük a bevonáshoz: legalább 18 éveseknek kell lenniük a tájékoztatott beleegyezés aláírásakor, nemtől függetlenül; hisztológiailag vagy citológiailag igazolt haladó vagy metastatikus NSCLC, amely a IASLC TNM osztályozás 8. kiadása (2015) szerint IV. stádiumú; EGFR-érzékeny mutációk jelenléte (exon 19 deléció vagy exon 21 mutáció), LM progresszióval a korábbi szabványos dózisú harmadik generációs EGFR-TKI kezelés után (megengedett kezelési sorrend: 1.+3. generáció, 2.+3. generáció vagy közvetlen 3. generáció), nincs korlátozás a korábbi kemoterápiás vonalak számában, és stabil parenchymás agyi és extrakraniális elváltozások; ECOG Performance Status (PS) pontszám 0-3; normális főszervi funkció, beleértve a hemoglobin (Hb) ≥90g/L, abszolút neutrofil szám (ANC) ≥1,5×10⁹/L, trombocita (PLT) ≥100×10⁹/L, fehérvérsejtszám (WBC) ≥3,0×10⁹/L (vérátömlesztés vagy hematopoetikus stimulánsok nélkül 14 napon belül), alanin-aminotranszferáz (ALT) és aszpartát-aminotranszferáz (AST) ≤2,5×normál felső határ (ULN), teljes bilirubin (TBIL) ≤1,5×ULN, szérumkreatinin (Cr) ≤1,5×ULN vagy kreatinin clearance ≥50ml/perc (májmetszástáskor: TBIL ≤3×ULN, ALT és AST ≤5×ULN), aktivált parciális tromboplasztin idő (APTT), nemzetközi normalizált arány (INR) és protrombin idő (PT) ≤1,5×ULN, valamint bal kamrai ejekciós frakció (LVEF) ≥50% Doppler-ultrahanggal; megfelelés a kimosási időköz követelményeinek (≥21 nap az utolsó kemoterápiás dózis óta, ha nem volt korábbi sugárkezelés, ≥14 nap a parenchymás agyi áttétek lokális sugárkezelésének befejezése óta, ≥30 nap a parenchymás agyi áttétek sebészi eltávolítása óta, teljes felépülés az akut toxicitásból); várható túlélési idő ≥3 hónap; képes szájon át szedni a gyógyszereket (vagy kapni őrleményes gyógyszereket gastrosztómia csövön keresztül, ha nem képes nyelni); a gyermekvállalásra képes nőknél negatív terhességi teszt (szérum vagy vizelet) a bevonást megelőző 14 napon belül, és egyetértés a hatékony fogamzásgátlás használatával a vizsgálat alatt és az utolsó vizsgálati gyógyszer beadását követő 3 hónapig; férfiaknál sebészi sterilizáció vagy egyetértés a hatékony fogamzásgátlás használatával ugyanezen időszak alatt; önkéntes részvétel, aláírt tájékoztatott beleegyezés (vagy jogi képviselő által), és jó várható megfelelés a vizsgálati eljárásoknak.

2.2 Kizárási kritériumok A résztvevők kizárásra kerülnek, ha bármelyik alábbi kritériumnak megfelelnek: nagyobb műtét a vizsgálati kezelés megkezdése előtt 4 héten belül vagy tervezett műtét a vizsgálat alatt; humán immunhiány vírus (HIV) fertőzés vagy ismert szerzett immunhiányos szindróma (AIDS); aktív bakteriális vagy gombás fertőzések, amelyek intravénás antibiotikumot igényelnek a vizsgálati kezelés megkezdésekor; intersticiális tüdőbetegség, gyógyszer által okozott intersticiális tüdőbetegség, szteroid kezelést igénylő sugár pneumonitis vagy klinikailag aktív intersticiális tüdőbetegség jelei előzménye; artériás/vénás tromboembóliás események a bevonást megelőző 6 hónapon belül (beleértve a cerebrovascularis incidens, mélyvénás trombózis vagy tüdőembóliát); jelentős cardiovascularis betegség előzmény (New York-i Szív Szövetség osztály >2 congestív szívelégtelenség, instabil angina pectoris, szívinfarktus a tájékoztatott beleegyezés aláírását megelőző 3 hónapon belül, tüneti aritmiák, amelyek kezelést igényelnek, vagy átlagos korrigált QT intervallum (QTcF) >470ms 3 egymást követő elektrokardiogramon); más szisztémás rosszindulatú daganatok előzménye 5 éven belül (kizárva a gyógyult bőr bazális sejtes karcinómáját, méhnyak carcinoma in situ-t és petefészekrákot); erős CYP3A4 indukálóként ismert gyógyszerek vagy kiegészítők használata; ismert allergia bármely vizsgálati gyógyszerre vagy annak segédanyagaira; terhesség, szoptatás vagy a gyermekvállalásra képes betegek hatékony fogamzásgátlás elutasítása; egyértelmű neurológiai vagy pszichiátriai rendellenességek előzménye (beleértve az epilepsziát és demenciát); egyéb feltételek, amelyeket a vizsgálóvezető alkalmatlannak tart a bevonásra.

Vizsgálati tervezés és kezelési rendszer 3.1 Vizsgálati tervezés Ez egy nyílt címkéjű, egykarú, II. fázisú prospektív vizsgálat randomizálás vagy vakítás nélkül. A tervezett mintanagyság 30 beteg, amelyet Pearson khi-négyzet teszt alapján számítottak ki, hogy kimutassák a klinikai válaszadási arány növekedését 40%-ról 80%-ra (teljesítmény=0,8, egyszignifikancia szint=0,20, 10% kiesési arány).

3.2 Kezelési rendszer A kombinált kezelés három összetevőből áll: dupla dózisú harmadik generációs EGFR-TKI (orális osimertinib 160mg naponta egyszer, furmonertinib 160mg naponta egyszer vagy almonertinib 220mg naponta egyszer); intrathékális pemetrexed (lumbális punkción, Ommaya tartályon vagy intrathékális pumpán keresztül beadva, indukciós fázis: 10mg hetente kétszer 4 hétig, karbantartási fázis: 10mg hetente egyszer 4 hétig, konszolidációs fázis: 30mg 4 hetente a betegség progressziójáig vagy elviselhetetlen toxicitásig); és bevacizumab 7,5mg/kg intravénásan beadva.

3.3 Dózisbeállítás és kezelés Kihagyott adagok esetén: ha hányás következik be röviddel a gyógyszer beadása után, nem adnak új adagot; ha az adagot 2 órán belül hagyja ki a tervezett időhöz képest, pótolják, egyébként kihagyják ciklusbeállítás nélkül. Az intrathékális pemetrexed beadásához ANC ≥1,5×10⁹/L, PLT ≥75×10⁹/L, Hb ≥80g/L és ≤2. fokú fáradtság, szájnyálkahártya-gyulladás vagy neurotoxicitás szükséges; ≥3. fokú hematológiai vagy nem hematológiai toxicitás esetén a következő adagot 10mg-mal csökkentik. A bevacizumab esetében a 3-4. fokú kapcsolódó mellékhatások (AE) kezelés felfüggesztését igényelnek, amíg a ≤1. fokúra nem gyógyul, majd az eredeti dózissal folytatják; végleges megszakítást fontolgatnak, ha a toxicitás nem szűnik meg vagy folyamatos kockázatot jelent.

Vizsgálati eljárások 4.1 Szűrő időszak (D-28-tól D-1-ig) A bevonást megelőző 28 napon belül a résztvevők teljesítik a tájékoztatott beleegyezés aláírását, demográfiai és kórelőzmény adatok gyűjtését, daganat képalkotást (mellkas/has/medence CT/MRI 4 héten belül), echokardiogramot, gyógyszerallergia előzmények áttekintését és egyidejű gyógyszer dokumentálást. A gyógyszer beadását megelőző 14 napon belül további értékelések tartalmazzák az ECOG PS pontozást, fizikális vizsgálatot, laboratóriumi teszteket (vérkép, vizeletkép, vérbiokémia, széklet rejtett vére, véralvadási funkció), elektrokardiogramot, terhességi tesztet, szívizomenzim profilt, HIV/hepatitis B/hepatitis C szűrést, pajzsmirigy funkció tesztet és CSF vizsgálatot. A jogosultságot csak azután erősítik meg, hogy minden bevonási és kizárási kritériumnak megfelelnek.

4.2 Kezelési időszak Az 1. ciklusban (1. hónap) az értékelések tartalmazzák az életjeleket, fizikális vizsgálatot, AE monitorozást, egyidejű gyógyszer rögzítést és gyógyszer beadást az 1. napon; ECOG PS pontozást, laboratóriumi teszteket, elektrokardiogramot és AE monitorozást a 14. napon; és képalkotó értékelést a 28. napon. A 3. és további ciklusoknál az 1. nap értékelései megegyeznek az 1. ciklus 14. napjával, a 14. nap tartalmazza az ECOG PS pontozást, életjeleket, fizikális vizsgálatot és AE monitorozást, és képalkotó értékelést végeznek az 56. napon. A képalkotó értékelés gyakorisága 4 hetente az első 2 ciklusban, majd 8 hetente, és 12 hetente 1 évnyi követés után. Az extrakraniális elváltozásokat RECIST v1.1 szerint értékelik, az intrakraniális elváltozásokat pedig RANO-LM kritériumok szerint.

4.3 Követési időszak A biztonsági követést az utolsó vizsgálati gyógyszer beadását követő 30 napon végezzük, megismételve a kezelés befejezésekor elvégzett értékeléseket. A túlélési követés 3 havonta ±14 napon történik a túlélési állapot és a későbbi kezelési információk gyűjtésére, képalkotó értékelésekkel a kezelési időszak ütemezése szerint, amíg új rákellenes kezelés megkezdődik vagy betegség progresszió következik be.

Vizsgálati végpontok 5.1 Elsődleges végpont Az elsődleges végpont a leptomeningealis áttét teljes válaszadási aránya (LM-ORR), amelyet RANO-LM kritériumok szerint értékelnek.

5.2 Másodlagos végpontok A másodlagos végpontok közé tartozik az életminőség (QoL) a QLQ-C30 skála szerinti értékelése; leptomeningealis áttét progressziómentes túlélés (LM-PFS), amelyet a kezelés megkezdésétől az LM progresszióig vagy halálig terjedő időként definiálnak; teljes túlélés (OS), amelyet a kezelés megkezdésétől a halálig vagy utolsó követésig terjedő időként definiálnak; neurológiai tünetek/jelek javulása és időtartama (a jelentős/részleges javulás dátumától az LM progresszió miatti romlásig); ECOG PS javulása és időtartama (az ECOG pontszám javulásának dátumától az LM progresszió miatti romlásig); és biztonsági profil.

5.3 Feltáró végpont A feltáró végpont a CSF genetikai jellemzőinek és prognózis/hatékonyság előrejelzésének összefüggése azon LM-es betegeknél, akik a szabványos dózisú harmadik generációs EGFR-TKI kezelés után rezisztenciát fejlesztettek ki.