Двойная доза ингибитора EGFR-TKI третьего поколения плюс бевацизумаб и интратекальная химиотерапия при рефрактерном лептоменингеальном метастатическом НМРЛ: исследование II фазы

Популяция исследования 2.1 Критерии включения Участники должны соответствовать всем следующим критериям для включения: возраст ≥18 лет на момент подписания информированного согласия, независимо от пола; гистологически или цитологически подтвержденный распространенный или метастатический НМРЛ, стадия IV по 8-му изданию классификации TNМ IASLC (2015); наличие чувствительных мутаций EGFR (делеция экзона 19 или мутация экзона 21), с прогрессированием ЛМ после предшествующего лечения стандартной дозой EGFR-TKI третьего поколения (допустимые последовательности лечения: 1-е + 3-е поколение, 2-е + 3-е поколение или прямое 3-е поколение), без ограничений по количеству предшествующих линий химиотерапии, и стабильные паренхиматозные поражения головного мозга и внечерепные поражения; показатель общего состояния (PS) по шкале ECOG 0-3; нормальная функция основных органов, включая гемоглобин (Hb) ≥90 г/л, абсолютное количество нейтрофилов (АНК) ≥1,5×10⁹/л, тромбоциты (PLT) ≥100×10⁹/л, количество лейкоцитов (WBC) ≥3,0×10⁹/л (без переливания крови или гемопоэтических стимуляторов в течение 14 дней), аланинаминотрансфераза (ALT) и аспартатаминотрансфераза (AST) ≤2,5×верхнего предела нормы (ВПН), общий билирубин (TBIL) ≤1,5×ВПН, сывороточный креатинин (Cr) ≤1,5×ВПН или клиренс креатинина ≥50 мл/мин (для пациентов с метастазами в печень: TBIL ≤3×ВПН, ALT и AST ≤5×ВПН), активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ), международное нормализованное отношение (МНО) и протромбиновое время (ПТ) ≤1,5×ВПН, и фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) ≥50% по данным допплеровского УЗИ; соблюдение требований периода отмывки (≥21 день с момента последней дозы химиотерапии, если не было предшествующей лучевой терапии, ≥14 дней с окончания локальной лучевой терапии паренхиматозных метастазов головного мозга, ≥30 дней с момента хирургической резекции паренхиматозных метастазов головного мозга с полным восстановлением от острой токсичности); ожидаемая продолжительность жизни ≥3 месяца; способность глотать пероральные препараты (или получать измельченные препараты через гастростому при невозможности глотания); для женщин детородного возраста — отрицательный тест на беременность (сыворотка или моча) в течение 14 дней до включения и согласие использовать эффективную контрацепцию во время исследования и в течение 3 месяцев после последнего введения исследуемого препарата; для мужчин — хирургическая стерилизация или согласие использовать эффективную контрацепцию в течение того же периода; добровольное участие, подписанное информированное согласие (или законным представителем), и хорошая ожидаемая приверженность процедурам исследования.

2.2 Критерии исключения Участники будут исключены, если они соответствуют любому из следующих критериев: крупная операция в течение 4 недель до начала лечения по исследованию или запланированная операция во время исследования; инфицирование вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ) или известный синдром приобретенного иммунодефицита (СПИД); активные бактериальные или грибковые инфекции, требующие внутривенного введения антибиотиков на момент начала лечения по исследованию; история интерстициального заболевания легких, лекарственного интерстициального заболевания легких, лучевого пневмонита, требующего лечения стероидами, или признаки клинически активного интерстициального заболевания легких; артериальные/венозные тромбоэмболические события в течение 6 месяцев до включения (включая цереброваскулярные инсульты, тромбоз глубоких вен или тромбоэмболию легочной артерии); значительный анамнез сердечно-сосудистых заболеваний (застойная сердечная недостаточность класса >2 по классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации, нестабильная стенокардия, инфаркт миокарда в течение 3 месяцев до подписания информированного согласия, симптоматические аритмии, требующие лечения, или средний скорректированный интервал QT (QTcF) >470 мс на 3 последовательных электрокардиограммах); история других системных злокачественных опухолей в течение 5 лет (за исключением излеченного базальноклеточного рака кожи, карциномы in situ шейки матки и рака яичников); использование препаратов или добавок, известных как сильные индукторы CYP3A4; известная аллергия на любой исследуемый препарат или его вспомогательные вещества; беременность, лактация или отказ от эффективной контрацепции пациентами детородного потенциала; история определенных неврологических или психических расстройств (включая эпилепсию и деменцию); другие состояния, которые исследователь считает неподходящими для включения.

Дизайн исследования и схема лечения 3.1 Дизайн исследования Это открытое однорукавное проспективное исследование фазы II без рандомизации или ослепления. Планируемый размер выборки составляет 30 пациентов, рассчитанный на основе критерия хи-квадрат Пирсона для обнаружения увеличения клинического ответа с 40% до 80% (мощность=0,8, односторонний уровень значимости=0,20, уровень выбывания=10%).

3.2 Схема лечения Комбинированное лечение включает три компонента: удвоенная доза EGFR-TKI третьего поколения (пероральный осимертиниб 160 мг один раз в день, фурмонортиниб 160 мг один раз в день или алмонортиниб 220 мг один раз в день); интратекальный пеметрексед (вводится через люмбальную пункцию, резервуар Оммайя или интратекальную помпу, с фазой индукции: 10 мг два раза в неделю в течение 4 недель, фазой поддерживающей терапии: 10 мг один раз в неделю в течение 4 недель, фазой консолидации: 30 мг каждые 4 недели до прогрессирования заболевания или непереносимой токсичности); и бевацизумаб 7,5 мг/кг, вводимый внутривенно.

3.3 Корректировка дозы и управление Для пропущенных доз: если рвота возникает вскоре после введения препарата, повторная доза не дается; для пропущенных доз в течение 2 часов от запланированного времени доза восполняется, в противном случае пропускается без корректировки цикла. Для интратекального пеметрекседа введение требует АНК ≥1,5×10⁹/л, PLT ≥75×10⁹/л, Hb ≥80 г/л и ≤2 степени усталости, орального мукозита или нейротоксичности; для гематологической или негематологической токсичности ≥3 степени следующая доза снижается на 10 мг. Для бевацизумаба связанные нежелательные явления (НЯ) 3-4 степени требуют приостановки лечения до восстановления до ≤1 степени, затем возобновления в исходной дозе; постоянное прекращение рассматривается, если токсичность не разрешается или представляет постоянные риски.

Процедуры исследования 4.1 Скрининговый период (D-28 до D-1) В течение 28 дней до включения участники завершают подписание информированного согласия, сбор демографических данных и данных анамнеза, визуализацию опухоли (КТ/МРТ грудной клетки/брюшной полости/таза в течение 4 недель), эхокардиограмму, обзор истории лекарственной аллергии и документирование сопутствующих лекарств. В течение 14 дней до введения препарата дополнительные оценки включают оценку PS по шкале ECOG, физикальное обследование, лабораторные тесты (общий анализ крови, общий анализ мочи, биохимия крови, скрытая кровь в кале, коагуляционная функция), электрокардиограмму, тест на беременность, профиль сердечных ферментов, скрининг на ВИЧ/гепатит B/гепатит C, тест функции щитовидной железы и исследование СМЖ. Соответствие критериям подтверждается только после выполнения всех критериев включения и исключения.

4.2 Период лечения В цикле 1 (месяц 1) оценки включают жизненные показатели, физикальное обследование, мониторинг НЯ, регистрацию сопутствующих лекарств и введение препарата в день 1; оценку PS по шкале ECOG, лабораторные тесты, электрокардиограмму и мониторинг НЯ в день 14; и визуализационную оценку в день 28. Для цикла 3 и далее оценки в день 1 такие же, как в день 14 цикла 1, день 14 включает оценку PS по шкале ECOG, жизненные показатели, физикальное обследование и мониторинг НЯ, и визуализационная оценка проводится в день 56. Частота визуализационной оценки составляет каждые 4 недели в течение первых 2 циклов, затем каждые 8 недель, и каждые 12 недель после 1 года наблюдения. Внечерепные поражения оцениваются по критериям RECIST v1.1, а внутричерепные поражения по критериям RANO-LM.

4.3 Период наблюдения Контроль безопасности проводится через 30 дней после последнего введения исследуемого препарата, повторяя оценки, выполненные при прекращении лечения. Наблюдение за выживаемостью происходит каждые 3 месяца ±14 дней для сбора статуса выживаемости и информации о последующем лечении, с визуализационными оценками в соответствии с графиком периода лечения до начала нового противоопухолевого лечения или прогрессирования заболевания.

Конечные точки исследования 5.1 Первичная конечная точка Первичной конечной точкой является общий показатель ответа лептоменингеальных метастазов (LM-ORR), оцениваемый по критериям RANO-LM.

5.2 Вторичные конечные точки Вторичные конечные точки включают качество жизни (КЖ), оцениваемое по шкале QLQ-C30; выживаемость без прогрессирования лептоменингеальных метастазов (LM-PFS), определяемая как время от начала лечения до прогрессирования ЛМ или смерти; общую выживаемость (OS), определяемую как время от начала лечения до смерти или последнего наблюдения; улучшение и продолжительность неврологических симптомов/признаков (с даты значительного/частичного улучшения до ухудшения из-за прогрессирования ЛМ); улучшение и продолжительность PS по шкале ECOG (с даты улучшения балла ECOG до ухудшения из-за прогрессирования ЛМ); и профиль безопасности.

5.3 Исследовательская конечная точка Исследовательской конечной точкой является корреляция между генетическими характеристиками СМЖ и прогнозом/прогностической ценностью эффективности у пациентов с ЛМ после резистентности к стандартной дозе EGFR-TKI третьего поколения.