Podwójna dawka inhibitora kinazy tyrozynowej receptora naskórkowego czynnika wzrostu trzeciej generacji plus bewacyzumab i chemioterapia dokanałowa w leczeniu opornej na leczenie niedrobnokomórkowego raka płuca z przerzutami do opon mózgowo-rdzeniowych: badanie fazy II

Populacja badania 2.1 Kryteria włączenia Uczestnicy muszą spełniać wszystkie poniższe kryteria, aby zostać włączeni: wiek ≥18 lat w momencie podpisania formularza świadomej zgody, niezależnie od płci; histologicznie lub cytologicznie potwierdzony zaawansowany lub przerzutowy NSCLC, zaklasyfikowany jako IV według 8. edycji klasyfikacji TNM IASLC (2015); obecność wrażliwych mutacji EGFR (delecja eksonu 19 lub mutacja eksonu 21), z progresją LM po wcześniejszym leczeniu standardową dawką inhibitora EGFR trzeciej generacji (dopuszczalne sekwencje leczenia: 1.+3. generacja, 2.+3. generacja lub bezpośrednio 3. generacja), brak ograniczeń co do liczby wcześniejszych linii chemioterapii oraz stabilne zmiany w mózgu i poza czaszką; wynik w skali sprawności ECOG (PS) 0-3; prawidłowa funkcja głównych narządów, w tym hemoglobina (Hb) ≥90g/L, bezwzględna liczba neutrofili (ANC) ≥1,5×10⁹/L, płytki krwi (PLT) ≥100×10⁹/L, liczba białych krwinek (WBC) ≥3,0×10⁹/L (bez transfuzji krwi lub stymulantów krwiotwórczych w ciągu 14 dni), aminotransferaza alaninowa (ALT) i aminotransferaza asparaginianowa (AST) ≤2,5×górnej granicy normy (ULN), bilirubina całkowita (TBIL) ≤1,5×ULN, kreatynina w surowicy (Cr) ≤1,5×ULN lub klirens kreatyniny ≥50ml/min (dla pacjentów z przerzutami do wątroby: TBIL ≤3×ULN, ALT i AST ≤5×ULN), czas częściowej tromboplastyny po aktywacji (APTT), międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) i czas protrombinowy (PT) ≤1,5×ULN oraz frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) ≥50% w badaniu USG Dopplera; zgodność z wymaganiami okresu karencji (≥21 dni od ostatniej dawki chemioterapii, jeśli nie było wcześniejszej radioterapii, ≥14 dni od zakończenia miejscowej radioterapii przerzutów do mózgu, ≥30 dni od chirurgicznej resekcji przerzutów do mózgu z pełnym ustąpieniem ostrej toksyczności); przewidywany czas przeżycia ≥3 miesiące; zdolność do połykania leków doustnych (lub przyjmowania rozdrobnionych leków przez gastrostomię, jeśli niemożliwe jest połykanie); dla kobiet w wieku rozrodczym, negatywny test ciążowy (surowica lub mocz) w ciągu 14 dni przed rekrutacją i zgoda na stosowanie skutecznej antykoncepcji podczas badania oraz przez 3 miesiące po podaniu ostatniego leku badawczego; dla mężczyzn, chirurgiczna sterylizacja lub zgoda na stosowanie skutecznej antykoncepcji w tym samym okresie; dobrowolny udział, podpisana świadoma zgoda (lub przez przedstawiciela prawnego) oraz dobra przewidywana zgodność z procedurami badania.

2.2 Kryteria wykluczenia Uczestnicy zostaną wykluczeni, jeśli spełniają którekolwiek z poniższych: poważna operacja w ciągu 4 tygodni przed rozpoczęciem leczenia badawczego lub planowana operacja podczas badania; zakażenie ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV) lub znany zespół nabytego niedoboru odporności (AIDS); aktywne infekcje bakteryjne lub grzybicze wymagające antybiotyków dożylnych na początku leczenia badawczego; historia śródmiąższowej choroby płuc, polekowej śródmiąższowej choroby płuc, popromiennego zapalenia płuc wymagającego leczenia steroidami lub oznaki klinicznie aktywnej śródmiąższowej choroby płuc; zdarzenia zakrzepowo-zatorowe tętnicze/żylne w ciągu 6 miesięcy przed rekrutacją (w tym udar mózgu, zakrzepica żył głębokich lub zatorowość płucna); istotna historia chorób sercowo-naczyniowych (niewydolność serca w klasie >2 według Nowojorskiego Towarzystwa Kardiologicznego, niestabilna dławica piersiowa, zawał mięśnia sercowego w ciągu 3 miesięcy przed podpisaniem formularza świadomej zgody, objawowe zaburzenia rytmu wymagające leczenia lub średni skorygowany odstęp QT (QTcF) >470ms w 3 kolejnych elektrokardiogramach); historia innych złośliwych nowotworów ogólnoustrojowych w ciągu 5 lat (z wyłączeniem wyleczonego raka podstawnokomórkowego skóry, raka in situ szyjki macicy i raka jajnika); stosowanie leków lub suplementów znanych jako silne induktory CYP3A4; znana alergia na jakikolwiek lek badawczy lub jego składniki pomocnicze; ciąża, laktacja lub odmowa stosowania skutecznej antykoncepcji przez pacjentki w wieku rozrodczym; historia określonych zaburzeń neurologicznych lub psychiatrycznych (w tym padaczka i demencja); inne stany uznane przez badacza za nieodpowiednie do rekrutacji.

Projekt badania i schemat leczenia 3.1 Projekt badania Jest to otwarte, jednoramienne, prospektywne badanie fazy II bez randomizacji ani zaślepienia. Planowana wielkość próby to 30 pacjentów, obliczona na podstawie testu chi-kwadrat Pearsona w celu wykrycia wzrostu wskaźnika odpowiedzi klinicznej z 40% do 80% (moc=0,8, jednostronny poziom istotności=0,20, 10% wskaźnik wycofania).

3.2 Schemat leczenia Leczenie łączone obejmuje trzy składniki: podwójna dawka inhibitora EGFR trzeciej generacji (doustny osimertynib 160mg raz dziennie, furmonertynib 160mg raz dziennie lub almonertynib 220mg raz dziennie); dokanałowy pemetreksed (podawany przez nakłucie lędźwiowe, zbiornik Ommaya lub pompę dokanałową, z fazą indukcji: 10mg dwa razy w tygodniu przez 4 tygodnie, faza podtrzymująca: 10mg raz w tygodniu przez 4 tygodnie, faza konsolidacji: 30mg co 4 tygodnie aż do progresji choroby lub nietolerowanej toksyczności); oraz bewacyzumab 7,5mg/kg podawany dożylnie.

3.3 Dostosowanie dawki i postępowanie W przypadku pominiętych dawek: jeśli wymioty wystąpią krótko po podaniu leku, nie podaje się ponownej dawki; dla pominiętych dawek w ciągu 2 godzin od zaplanowanego czasu, dawka jest uzupełniana, w przeciwnym razie jest pomijana bez dostosowania cyklu. Dla dokanałowego pemetreksedu podanie wymaga ANC ≥1,5×10⁹/L, PLT ≥75×10⁹/L, Hb ≥80g/L oraz ≤stopień 2 zmęczenia, zapalenia błony śluzowej jamy ustnej lub neurotoksyczności; dla toksyczności hematologicznej lub niehematologicznej ≥stopnia 3, następna dawka jest zmniejszana o 10mg. Dla bewacyzumabu, związane działania niepożądane (AE) stopnia 3-4 wymagają zawieszenia leczenia aż do powrotu do ≤stopnia 1, następnie wznowienia w oryginalnej dawce; trwałe przerwanie jest rozważane, jeśli toksyczność nie ustępuje lub stwarza ciągłe ryzyko.

Procedury badania 4.1 Okres badań przesiewowych (D-28 do D-1) W ciągu 28 dni przed rekrutacją uczestnicy uzupełniają podpisanie świadomej zgody, zbieranie danych demograficznych i historii medycznej, obrazowanie guza (TK/MRI klatki piersiowej/brzucha/miednicy w ciągu 4 tygodni), echokardiogram, przegląd historii alergii na leki oraz dokumentację leków współbieżnych. W ciągu 14 dni przed podaniem leku dodatkowe oceny obejmują ocenę w skali ECOG PS, badanie fizykalne, badania laboratoryjne (morfologia krwi, badanie moczu, biochemia krwi, utajona krew w kale, funkcja krzepnięcia), elektrokardiogram, test ciążowy, profil enzymów mięśnia sercowego, badania przesiewowe HIV/wirusowe zapalenie wątroby typu B/wirusowe zapalenie wątroby typu C, test funkcji tarczycy oraz badanie CSF. Kwalifikowalność jest potwierdzana dopiero po spełnieniu wszystkich kryteriów włączenia i wykluczenia.

4.2 Okres leczenia W cyklu 1 (miesiąc 1), oceny obejmują parametry życiowe, badanie fizykalne, monitorowanie AE, rejestrację leków współbieżnych oraz podanie leku w dniu 1; ocenę w skali ECOG PS, badania laboratoryjne, elektrokardiogram oraz monitorowanie AE w dniu 14; oraz ocenę obrazową w dniu 28. Dla cyklu 3 i kolejnych, oceny w dniu 1 są takie same jak w dniu 14 cyklu 1, dzień 14 obejmuje ocenę w skali ECOG PS, parametry życiowe, badanie fizykalne oraz monitorowanie AE, a ocena obrazowa jest przeprowadzana w dniu 56. Częstotliwość oceny obrazowej to co 4 tygodnie przez pierwsze 2 cykle, następnie co 8 tygodni i co 12 tygodni po 1 roku obserwacji. Zmiany pozaczaszkowe są oceniane według RECIST v1.1, a zmiany wewnątrzczaszkowe według kryteriów RANO-LM.

4.3 Okres obserwacji Kontrola bezpieczeństwa jest prowadzona 30 dni po podaniu ostatniego leku badawczego, powtarzając oceny przeprowadzone przy zakończeniu leczenia. Obserwacja przeżycia odbywa się co 3 miesiące ±14 dni w celu zebrania informacji o stanie przeżycia i późniejszym leczeniu, z ocenami obrazowymi zgodnie z harmonogramem okresu leczenia aż do rozpoczęcia nowego leczenia przeciwnowotworowego lub progresji choroby.

Punkty końcowe badania 5.1 Pierwszorzędowy punkt końcowy Pierwszorzędowym punktem końcowym jest całkowity wskaźnik odpowiedzi w przerzutach oponowych (LM-ORR) oceniany według kryteriów RANO-LM.

5.2 Drugorzędowe punkty końcowe Drugorzędowe punkty końcowe obejmują jakość życia (QoL) ocenianą skalą QLQ-C30; czas przeżycia bez progresji w przerzutach oponowych (LM-PFS), definiowany jako czas od rozpoczęcia leczenia do progresji LM lub śmierci; całkowity czas przeżycia (OS), definiowany jako czas od rozpoczęcia leczenia do śmierci lub ostatniej obserwacji; poprawa i czas trwania objawów/objawów neurologicznych (od daty znacznej/częściowej poprawy do pogorszenia z powodu progresji LM); poprawa i czas trwania w skali ECOG PS (od daty poprawy wyniku ECOG do pogorszenia z powodu progresji LM); oraz profil bezpieczeństwa.

5.3 Eksploracyjny punkt końcowy Eksploracyjnym punktem końcowym jest korelacja między cechami genetycznymi CSF a rokowaniem/predykcją skuteczności u pacjentów z LM po oporności na standardową dawkę inhibitora EGFR trzeciej generacji.