Dvojitá dávka EGFR-TKI třetí generace plus bevacizumab a intratekální chemoterapie u refrakterních leptomeningeálních metastáz NSCLC: studie fáze II

Studijní populace 2.1 Kritéria zařazení Účastníci musí splňovat všechna následující kritéria, aby mohli být zařazeni: věk ≥18 let v době podepsání informovaného souhlasu, bez ohledu na pohlaví; histologicky nebo cytologicky potvrzený pokročilý nebo metastatický NSCLC, klasifikovaný jako IV podle 8. vydání IASLC TNM klasifikace (2015); přítomnost citlivých mutací EGFR (delece exonu 19 nebo mutace exonu 21), s progresí LM po předchozí léčbě standardní dávkou EGFR-TKI třetí generace (povolené léčebné sekvence: 1. + 3. generace, 2. + 3. generace nebo přímá 3. generace), bez omezení počtu předchozích linií chemoterapie a se stabilními parenchymálními mozkovými a mimolebečními lézemi; skóre ECOG Performance Status (PS) 0-3; normální funkce hlavních orgánů, včetně hemoglobinu (Hb) ≥90 g/L, absolutního počtu neutrofilů (ANC) ≥1,5×10⁹/L, krevních destiček (PLT) ≥100×10⁹/L, počtu bílých krvinek (WBC) ≥3,0×10⁹/L (bez krevní transfuze nebo hematopoetických stimulantů do 14 dnů), alaninaminotransferázy (ALT) a aspartátaminotransferázy (AST) ≤2,5×horní hranice normálu (ULN), celkového bilirubinu (TBIL) ≤1,5×ULN, sérového kreatininu (Cr) ≤1,5×ULN nebo clearance kreatininu ≥50 ml/min (u pacientů s jaterními metastázami: TBIL ≤3×ULN, ALT a AST ≤5×ULN), aktivovaného parciálního tromboplastinového času (APTT), mezinárodního normalizovaného poměru (INR) a protrombinového času (PT) ≤1,5×ULN a ejekční frakce levé komory (LVEF) ≥50 % měřené Dopplerovským ultrazvukem; dodržení požadavků na eliminační období (≥21 dnů od poslední dávky chemoterapie, pokud nebyla předchozí radioterapie, ≥14 dnů od ukončení lokální radioterapie pro parenchymální mozkové metastázy, ≥30 dnů od chirurgické resekce parenchymálních mozkových metastáz s úplným zotavením z akutní toxicity); očekávaná doba přežití ≥3 měsíce; schopnost polykat perorální léky (nebo přijímat rozdrcené léky přes gastrostomickou trubici, pokud není možné polykat); u žen v reprodukčním věku negativní těhotenský test (sérum nebo moč) do 14 dnů před zařazením a souhlas s použitím účinné antikoncepce během studie a po dobu 3 měsíců po podání poslední studijní látky; u mužů chirurgická sterilizace nebo souhlas s použitím účinné antikoncepce ve stejném období; dobrovolná účast, podepsaný informovaný souhlas (nebo zákonným zástupcem) a dobrá očekávaná compliance se studijními postupy.

2.2 Vylučovací kritéria Účastníci budou vyloučeni, pokud splňují některé z následujících: velký chirurgický zákrok do 4 týdnů před zahájením studijní léčby nebo plánovaný chirurgický zákrok během studie; infekce virem lidské imunodeficience (HIV) nebo známý syndrom získané imunodeficience (AIDS); aktivní bakteriální nebo plísňové infekce vyžadující intravenózní antibiotika na začátku studijní léčby; anamnéza intersticiálního plicního onemocnění, intersticiálního plicního onemocnění vyvolaného léky, radiační pneumonitidy vyžadující léčbu steroidy nebo příznaky klinicky aktivního intersticiálního plicního onemocnění; arteriální/venózní tromboembolické příhody do 6 měsíců před zařazením (včetně cévní mozkové příhody, hluboké žilní trombózy nebo plicní embolie); významná anamnéza kardiovaskulárních onemocnění (kongestivní srdeční selhání třídy New York Heart Association >2, nestabilní angina pectoris, infarkt myokardu do 3 měsíců před podepsáním informovaného souhlasu, symptomatické arytmie vyžadující léčbu nebo průměrný korigovaný QT interval (QTcF) >470 ms na 3 po sobě jdoucích elektrokardiogramech); anamnéza jiných systémových maligních nádorů do 5 let (s výjimkou vyléčeného bazaliomu kůže, karcinomu in situ děložního hrdla a rakoviny vaječníků); užívání léků nebo doplňků známých jako silné induktory CYP3A4; známá alergie na jakoukoli studijní látku nebo její pomocné látky; těhotenství, kojení nebo odmítnutí účinné antikoncepce pacientkami s reprodukčním potenciálem; anamnéza definitivních neurologických nebo psychiatrických poruch (včetně epilepsie a demence); jiné stavy, které vyšetřovatel považuje za nevhodné pro zařazení.

Studijní design a léčebný režim 3.1 Studijní design Jedná se o otevřenou, jednoramennou prospektivní studii fáze II bez randomizace nebo zaslepení. Plánovaný počet vzorků je 30 pacientů, vypočtený na základě Pearsonova chí-kvadrát testu pro detekci zvýšení klinické odpovědi ze 40 % na 80 % (síla=0,8, jednostranná hladina významnosti=0,20, míra vyřazení 10 %).

3.2 Léčebný režim Kombinovaná léčba zahrnuje tři složky: dvojitá dávka EGFR-TKI třetí generace (perorální osimertinib 160 mg jednou denně, furmonertinib 160 mg jednou denně nebo almonertinib 220 mg jednou denně); intratekální pemetrexed (podávaný lumbální punkcí, Ommaya rezervoárem nebo intratekální pumpou, s indukční fází: 10 mg dvakrát týdně po dobu 4 týdnů, udržovací fází: 10 mg jednou týdně po dobu 4 týdnů, konsolidační fází: 30 mg každé 4 týdny až do progrese onemocnění nebo nesnesitelné toxicity); a bevacizumab 7,5 mg/kg podávaný intravenózně.

3.3 Úprava dávky a management U vynechaných dávek: pokud dojde ke zvracení krátce po podání léku, nedává se nová dávka; u vynechaných dávek do 2 hodin od plánovaného času se dávka doplní, jinak se vynechá bez úpravy cyklu. Pro intratekální pemetrexed vyžaduje podání ANC ≥1,5×10⁹/L, PLT ≥75×10⁹/L, Hb ≥80 g/L a ≤2. stupně únavy, orální mukositidy nebo neurotoxicity; u hematologické nebo nehematologické toxicity ≥3. stupně se další dávka sníží o 10 mg. Pro bevacizumab vyžadují související nežádoucí příhody (AE) stupně 3-4 přerušení léčby až do zotavení na ≤1. stupeň, poté obnovení v původní dávce; trvalé ukončení se zvažuje, pokud toxicita neustoupí nebo představuje trvalá rizika.

Studijní postupy 4.1 Screeningové období (D-28 až D-1) Do 28 dnů před zařazením účastníci dokončí podepsání informovaného souhlasu, sběr demografických a anamnestických údajů, zobrazovací vyšetření nádoru (CT/MRI hrudníku/břicha/pánve do 4 týdnů), echokardiogram, přehled anamnézy alergií na léky a dokumentaci současné medikace. Do 14 dnů před podáním léku zahrnují další hodnocení skórování ECOG PS, fyzikální vyšetření, laboratorní testy (krevní obraz, moč, biochemie krve, okultní krvácení ve stolici, funkce srážení), elektrokardiogram, těhotenský test, profil myokardiálních enzymů, screening HIV/hepatitidy B/hepatitidy C, test funkce štítné žlázy a vyšetření CSF. Způsobilost je potvrzena až po splnění všech kritérií zařazení a vyloučení.

4.2 Léčebné období V cyklu 1 (měsíc 1) zahrnují hodnocení vitálních funkcí, fyzikální vyšetření, monitorování AE, zaznamenávání současné medikace a podání léku v den 1; skórování ECOG PS, laboratorní testy, elektrokardiogram a monitorování AE v den 14; a zobrazovací hodnocení v den 28. Pro cyklus 3 a další jsou hodnocení v den 1 stejná jako v den 14 cyklu 1, den 14 zahrnuje skórování ECOG PS, vitální funkce, fyzikální vyšetření a monitorování AE a zobrazovací hodnocení se provádí v den 56. Frekvence zobrazovacích hodnocení je každé 4 týdny pro první 2 cykly, poté každých 8 týdnů a každých 12 týdnů po 1 roce sledování. Mimolebeční léze jsou hodnoceny podle RECIST v1.1 a nitrolebeční léze podle kritérií RANO-LM.

4.3 Sledovací období Bezpečnostní sledování se provádí 30 dní po podání poslední studijní látky, opakují se hodnocení provedená při ukončení léčby. Sledování přežití probíhá každé 3 měsíce ±14 dní ke sběru informací o stavu přežití a následné léčbě, se zobrazovacími hodnoceními podle harmonogramu léčebného období až do zahájení nové protinádorové léčby nebo progrese onemocnění.

Studijní cíle 5.1 Primární cíl Primárním cílem je celková míra odpovědi leptomeningeálních metastáz (LM-ORR) hodnocená podle kritérií RANO-LM.

5.2 Sekundární cíle Sekundární cíle zahrnují kvalitu života (QoL) hodnocenou škálou QLQ-C30; bezprogresivní přežití leptomeningeálních metastáz (LM-PFS), definované jako doba od zahájení léčby do progrese LM nebo úmrtí; celkové přežití (OS), definované jako doba od zahájení léčby do úmrtí nebo posledního sledování; zlepšení a trvání neurologických příznaků/příznaků (od data významného/částečného zlepšení do zhoršení v důsledku progrese LM); zlepšení a trvání ECOG PS (od data zlepšení skóre ECOG do zhoršení v důsledku progrese LM); a bezpečnostní profil.

5.3 Exploratorní cíl Exploratorním cílem je korelace mezi genetickými charakteristikami CSF a prognózou/predikcí účinnosti u pacientů s LM po rezistenci na standardní dávku EGFR-TKI třetí generace.