Double dose de TKI-EGFR de troisième génération plus bévacizumab et chimiothérapie intrathécale pour le carcinome bronchique non à petites cellules métastatique leptoméningé réfractaire : une étude de phase II

Population de l'étude 2.1 Critères d'inclusion Les participants doivent répondre à tous les critères suivants pour être inclus : âgés de ≥18 ans au moment de la signature du formulaire de consentement éclairé, quel que soit le sexe ; CPNPC avancé ou métastatique confirmé histologiquement ou cytologiquement, classé stade IV selon la 8ème édition de la classification TNM de l'IASLC (2015) ; présence de mutations sensibles de l'EGFR (délétion de l'exon 19 ou mutation de l'exon 21), avec progression des LM après un traitement antérieur par EGFR-TKI de troisième génération à dose standard (séquences de traitement autorisées : 1ère+3ème génération, 2ème+3ème génération, ou 3ème génération directe), aucune restriction sur le nombre de lignes de chimiothérapie antérieures, et lésions cérébrales parenchymateuses et extracrâniennes stables ; score d'état général (PS) ECOG de 0-3 ; fonction des principaux organes normale, comprenant l'hémoglobine (Hb) ≥90g/L, la numération absolue des neutrophiles (ANC) ≥1,5×10⁹/L, les plaquettes (PLT) ≥100×10⁹/L, la numération des globules blancs (WBC) ≥3,0×10⁹/L (sans transfusion sanguine ou stimulants hématopoïétiques dans les 14 jours), l'alanine aminotransférase (ALT) et l'aspartate aminotransférase (AST) ≤2,5×la limite supérieure de la normale (ULN), la bilirubine totale (TBIL) ≤1,5×ULN, la créatinine sérique (Cr) ≤1,5×ULN ou la clairance de la créatinine ≥50ml/min (pour les patients avec métastases hépatiques : TBIL ≤3×ULN, ALT et AST ≤5×ULN), le temps de céphaline activé (APTT), le rapport international normalisé (INR) et le temps de prothrombine (PT) ≤1,5×ULN, et la fraction d'éjection ventriculaire gauche (LVEF) ≥50% par échographie Doppler ; conformité aux exigences de période de sevrage (≥21 jours depuis la dernière dose de chimiothérapie si pas de radiothérapie antérieure, ≥14 jours depuis la fin de la radiothérapie locale pour les métastases cérébrales parenchymateuses, ≥30 jours depuis la résection chirurgicale des métastases cérébrales parenchymateuses avec récupération complète de la toxicité aiguë) ; temps de survie attendu ≥3 mois ; capacité à avaler des médicaments oraux (ou à recevoir des médicaments écrasés via une sonde de gastrostomie si incapacité à avaler) ; pour les femmes en âge de procréer, test de grossesse négatif (sérum ou urine) dans les 14 jours avant l'inclusion et accord pour utiliser une contraception efficace pendant l'étude et pendant 3 mois après la dernière administration du médicament de l'étude ; pour les hommes, stérilisation chirurgicale ou accord pour utiliser une contraception efficace pendant la même période ; participation volontaire, consentement éclairé signé (ou par représentant légal), et bonne compliance attendue aux procédures de l'étude.

2.2 Critères d'exclusion Les participants seront exclus s'ils répondent à l'un des critères suivants : chirurgie majeure dans les 4 semaines avant le début du traitement de l'étude ou chirurgie planifiée pendant l'étude ; infection par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) ou syndrome d'immunodéficience acquise (SIDA) connu ; infections bactériennes ou fongiques actives nécessitant des antibiotiques intraveineux au début du traitement de l'étude ; antécédents de maladie pulmonaire interstitielle, de maladie pulmonaire interstitielle induite par des médicaments, de pneumonie radique nécessitant un traitement par stéroïdes, ou signes de maladie pulmonaire interstitielle cliniquement active ; événements thromboemboliques artériels/veineux dans les 6 mois avant l'inclusion (y compris accident vasculaire cérébral, thrombose veineuse profonde ou embolie pulmonaire) ; antécédents significatifs de maladie cardiovasculaire (insuffisance cardiaque congestive de classe >2 selon la New York Heart Association, angine instable, infarctus du myocarde dans les 3 mois avant la signature du consentement éclairé, arythmies symptomatiques nécessitant un traitement, ou intervalle QT corrigé moyen (QTcF) >470ms sur 3 électrocardiogrammes consécutifs) ; antécédents d'autres tumeurs malignes systémiques dans les 5 ans (à l'exclusion du carcinome basocellulaire de la peau guéri, du carcinome in situ du col de l'utérus et du cancer de l'ovaire) ; utilisation de médicaments ou de suppléments connus comme étant de puissants inducteurs du CYP3A4 ; allergie connue à l'un des médicaments de l'étude ou à ses excipients ; grossesse, allaitement, ou refus d'une contraception efficace par les patients en âge de procréer ; antécédents de troubles neurologiques ou psychiatriques définis (y compris épilepsie et démence) ; autres conditions jugées inadaptées à l'inclusion par l'investigateur.

Conception de l'étude et régime de traitement 3.1 Conception de l'étude Il s'agit d'une étude prospective de phase II, ouverte, monobras, sans randomisation ni mise en aveugle. La taille d'échantillon prévue est de 30 patients, calculée sur la base d'un test du chi carré de Pearson pour détecter une augmentation du taux de réponse clinique de 40% à 80% (puissance=0,8, niveau de signification unilatéral=0,20, taux d'abandon=10%).

3.2 Régime de traitement Le traitement combiné comprend trois composants : une double dose d'EGFR-TKI de troisième génération (osimertinib oral 160mg une fois par jour, furmonertinib 160mg une fois par jour, ou almonertinib 220mg une fois par jour) ; pemetrexed intrathécal (administré par ponction lombaire, réservoir d'Ommaya, ou pompe intrathécale, avec phase d'induction : 10mg deux fois par semaine pendant 4 semaines, phase d'entretien : 10mg une fois par semaine pendant 4 semaines, phase de consolidation : 30mg toutes les 4 semaines jusqu'à progression de la maladie ou toxicité intolérable) ; et bévacizumab 7,5mg/kg administré par voie intraveineuse.

3.3 Ajustement et gestion des doses Pour les doses manquées : si des vomissements surviennent peu après l'administration du médicament, aucune nouvelle dose n'est donnée ; pour les doses manquées dans les 2 heures de l'heure prévue, la dose est complétée, sinon, elle est sautée sans ajustement du cycle. Pour le pemetrexed intrathécal, l'administration nécessite ANC ≥1,5×10⁹/L, PLT ≥75×10⁹/L, Hb ≥80g/L, et ≤Grade 2 fatigue, mucite buccale, ou neurotoxicité ; pour une toxicité hématologique ou non hématologique de Grade ≥3, la dose suivante est réduite de 10mg. Pour le bévacizumab, les événements indésirables (EI) liés de Grade 3-4 nécessitent une suspension du traitement jusqu'à récupération à ≤Grade 1, puis reprise à la dose originale ; une interruption permanente est envisagée si la toxicité ne se résout pas ou présente des risques persistants.

Procédures de l'étude 4.1 Période de dépistage (J-28 à J-1) Dans les 28 jours avant l'inclusion, les participants complètent la signature du consentement éclairé, la collecte des données démographiques et des antécédents médicaux, l'imagerie tumorale (CT/IRM thoracique/abdominal/pelvien dans les 4 semaines), l'échocardiogramme, la revue des antécédents d'allergie médicamenteuse, et la documentation des médicaments concomitants. Dans les 14 jours avant l'administration du médicament, des évaluations supplémentaires incluent le score PS ECOG, l'examen physique, les tests de laboratoire (hémogramme, analyse d'urine, biochimie sanguine, test de sang occulte dans les selles, fonction de coagulation), l'électrocardiogramme, le test de grossesse, le profil des enzymes myocardiques, le dépistage VIH/hépatite B/hépatite C, le test de fonction thyroïdienne, et l'examen du LCR. L'éligibilité n'est confirmée qu'après que tous les critères d'inclusion et d'exclusion sont satisfaits.

4.2 Période de traitement Au cycle 1 (mois 1), les évaluations incluent les signes vitaux, l'examen physique, la surveillance des EI, l'enregistrement des médicaments concomitants, et l'administration du médicament le jour 1 ; le score PS ECOG, les tests de laboratoire, l'électrocardiogramme, et la surveillance des EI le jour 14 ; et l'évaluation d'imagerie le jour 28. Pour le cycle 3 et au-delà, les évaluations du jour 1 sont les mêmes que celles du jour 14 du cycle 1, le jour 14 inclut le score PS ECOG, les signes vitaux, l'examen physique, et la surveillance des EI, et l'évaluation d'imagerie est effectuée le jour 56. La fréquence d'évaluation d'imagerie est toutes les 4 semaines pour les 2 premiers cycles, puis toutes les 8 semaines, et toutes les 12 semaines après 1 an de suivi. Les lésions extracrâniennes sont évaluées selon RECIST v1.1, et les lésions intracrâniennes selon les critères RANO-LM.

4.3 Période de suivi Le suivi de sécurité est effectué 30 jours après la dernière administration du médicament de l'étude, répétant les évaluations réalisées à la fin du traitement. Le suivi de survie a lieu tous les 3 mois ±14 jours pour collecter l'état de survie et les informations sur les traitements ultérieurs, avec des évaluations d'imagerie selon le calendrier de la période de traitement jusqu'au début d'un nouveau traitement anticancéreux ou à la progression de la maladie.

Critères d'évaluation de l'étude 5.1 Critère d'évaluation principal Le critère principal est le taux de réponse globale des métastases leptoméningées (LM-ORR) évalué selon les critères RANO-LM.

5.2 Critères d'évaluation secondaires Les critères secondaires incluent la qualité de vie (QdV) évaluée par l'échelle QLQ-C30 ; la survie sans progression des métastases leptoméningées (LM-PFS), définie comme le temps entre le début du traitement et la progression des LM ou le décès ; la survie globale (OS), définie comme le temps entre le début du traitement et le décès ou la dernière visite de suivi ; l'amélioration et la durée des symptômes/signes neurologiques (de la date d'amélioration significative/partielle à la détérioration due à la progression des LM) ; l'amélioration et la durée du PS ECOG (de la date d'amélioration du score ECOG à la détérioration due à la progression des LM) ; et le profil de sécurité.

5.3 Critère d'évaluation exploratoire Le critère exploratoire est la corrélation entre les caractéristiques génétiques du LCR et le pronostic/la prédiction d'efficacité chez les patients atteints de LM après résistance à un EGFR-TKI de troisième génération à dose standard.