Kaksoisannos kolmannen sukupolven EGFR-TKI:ta plus bevatsumabi ja intratekaalikemoterapia refraktaariselle leptomeningealiselle metastasoituneelle NSCLC:lle: Vaihe II -tutkimus

Tutkimuspopulaatio 2.1 Sisällyttämiskriteerit Osallistujien on täytettävä kaikki seuraavat kriteerit voidakseen osallistua: ikä ≥18 vuotta informoidun suostumuksen allekirjoitushetkellä, sukupuolesta riippumatta; histologisesti tai sytologisesti vahvistettu edistynyt tai metastaattinen NSCLC, luokiteltu vaiheeseen IV IASLC:n TNM-luokituksen 8. painoksen (2015) mukaan; EGFR-herkkien mutaatioiden läsnäolo (eksonin 19 poisto tai eksonin 21 mutaatio), LM-progressio aiemman standardiannoksen kolmannen sukupolven EGFR-TKI-hoidon jälkeen (sallitut hoitojärjestykset: 1.+3. sukupolvi, 2.+3. sukupolvi tai suora 3. sukupolvi), ei rajoitusta aiemmille kemoterapialinjoille ja vakaita parenkymaalisia aivo- ja kranion ulkopuolisia leesioita; ECOG-toimintakykypisteet (PS) 0-3; normaali pääelinten toiminta, mukaan lukien hemoglobiini (Hb) ≥90g/L, absoluuttinen neutrofiilimäärä (ANC) ≥1.5×10⁹/L, verihiutaleet (PLT) ≥100×10⁹/L, valkosolumäärä (WBC) ≥3.0×10⁹/L (ilman verensiirtoa tai hemopoiettisia stimulantteja 14 päivän sisällä), alaniiniaminotransferaasi (ALT) ja aspartaattiaminotransferaasi (AST) ≤2.5×normaalin ylärajan (ULN), kokonaisbilirubiini (TBIL) ≤1.5×ULN, seerumin kreatiniini (Cr) ≤1.5×ULN tai kreatiniinin puhdistus ≥50ml/min (potilaille, joilla on maksan metastasi: TBIL ≤3×ULN, ALT ja AST ≤5×ULN), aktivoitu osittainen tromboplastiiniaika (APTT), kansainvälinen normalisoitunut suhde (INR) ja protrombiiniaika (PT) ≤1.5×ULN, ja vasemman kammion ejektiofraktio (LVEF) ≥50% Doppler-ultraäänitutkimuksella; pesuajan vaatimusten noudattaminen (≥21 päivää viimeisestä kemoterapia-annoksesta, jos ei aiempaa sädehoitoa, ≥14 päivää parenkymaalisien aivometastaasien paikallisen sädehoidon päättymisestä, ≥30 päivää parenkymaalisien aivometastaasien kirurgisesta resektiosta täydellisellä toipumisella akuutista toksisuudesta); odotettu elinaika ≥3 kuukautta; kyky nielella suun kautta annettavia lääkkeitä (tai vastaanottaa murskattuja lääkkeitä gastrostomiasäiliön kautta, jos ei pysty nielemään); hedelmällisessä iässä oleville naisille negatiivinen raskaustesti (seerumi tai virtsa) 14 päivän sisällä ennen osallistumista ja suostumus käyttää tehokasta ehkäisyä tutkimuksen aikana ja 3 kuukautta viimeisen tutkimuslääkkeen annon jälkeen; miehillä kirurginen sterilointi tai suostumus käyttää tehokasta ehkäisyä saman ajanjakson aikana; vapaaehtoinen osallistuminen, allekirjoitettu informoitu suostumus (tai laillisen edustajan toimesta) ja hyvä odotettu yhteistyökyky tutkimusmenettelyjen kanssa.

2.2 Poissulkemiskriteerit Osallistujat suljetaan pois, jos he täyttävät minkä tahansa seuraavista: suuri kirurginen toimenpide 4 viikon sisällä ennen tutkimushoidon alkua tai suunniteltu kirurginen toimenpide tutkimuksen aikana; HIV-infektio tai tunnettu AIDS; aktiiviset bakteeri- tai sienitulehdukset, jotka vaativat laskimonsisäisiä antibiootteja tutkimushoidon alkaessa; interstitiaalisen keuhkosairauden, lääkeaineiden aiheuttaman interstitiaalisen keuhkosairauden, sädepneumoniitin, joka vaatii steroidihoidon, tai kliinisesti aktiivisen interstitiaalisen keuhkosairauden merkkien historia; arteriaaliset/laskimoperäiset tromboemboliset tapahtumat 6 kuukauden sisällä ennen osallistumista (mukaan lukien aivoverenkiertohäiriö, syvä laskimotromboosi tai keuhkoembolia); merkittävä sydän- ja verisuonitautihistoria (New Yorkin sydänyhdistyksen luokka >2 kongestiivinen sydämen vajaatoiminta, epävakaa rintakipu, sydäninfarkti 3 kuukauden sisällä ennen informoidun suostumuksen allekirjoitusta, oireilevat rytmihäiriöt, jotka vaativat hoitoa, tai keskimääräinen korjattu QT-väli (QTcF) >470ms kolmella peräkkäisellä elektrokardiogrammilla); muiden systemaattisten pahanlaatuisten kasvainten historia 5 vuoden sisällä (pois lukien parannettu ihon basalisolukarsinooma, kohdunkaulan in situ -karsinooma ja munasarjasyöpä); lääkkeiden tai lisäravinteiden käyttö, jotka tunnetaan vahvoina CYP3A4-induktoreina; tunnettu allergia mihin tahansa tutkimuslääkkeeseen tai sen apuaineisiin; raskaus, imetys tai hedelmällisessä iässä olevien potilaiden kieltäytyminen tehokkaasta ehkäisystä; määrättyjen neurologisten tai psyykkisten häiriöiden (mukaan lukien epilepsia ja dementia) historia; muut tutkijan mielestä sopimattomat olosuhteet osallistumiselle.

Tutkimussuunnittelu ja hoitosuunnitelma 3.1 Tutkimussuunnittelu Tämä on avoimen selkärankaisen, yksihaarainen vaiheen II prospektiivinen tutkimus ilman satunnaistamista tai sokeutusta. Suunniteltu otoskoko on 30 potilasta, laskettuna Pearsonin khiin neliö -testin perusteella havaitsemaan kliinisen vasteasteen nousu 40%:sta 80%:iin (teho=0.8, yksisuuntainen merkitsevyystaso=0.20, 10%:n keskeyttämisprosentti).

3.2 Hoitosuunnitelma Yhdistelmähoito sisältää kolme osaa: kaksoisannos kolmannen sukupolven EGFR-TKI:ta (suun kautta annettava osimertinib 160mg kerran päivässä, furmonertinib 160mg kerran päivässä tai almonertinib 220mg kerran päivässä); intratekaalinen pemetreksiidi (annosteltuna lannerangan pistoksen, Ommaya-säiliön tai intratekaalisen pumpun kautta, induktiovaihe: 10mg kahdesti viikossa 4 viikon ajan, ylläpitovaihe: 10mg kerran viikossa 4 viikon ajan, konsolidointivaihe: 30mg joka 4. viikko, kunnes tauti etenee tai toksisuus on sietämätön); ja bevatsumumabi 7.5mg/kg laskimonsisäisesti annettuna.

3.3 Annoksen säätö ja hallinta Ohitetuista annoksista: jos oksentelu tapahtuu lyhyen ajan kuluttua lääkkeen annosta, uutta annosta ei anneta; ohitetuista annoksista 2 tunnin sisällä suunnitellusta ajasta, annos täydennetään, muuten se ohitetaan ilman syklin säätöä. Intratekaaliselle pemetreksiidille annostelu vaatii ANC ≥1.5×10⁹/L, PLT ≥75×10⁹/L, Hb ≥80g/L ja ≤aste 2 väsymys, suun limakalvotulehdus tai neurotoksisuus; asteen ≥3 hematologiselle tai ei-hematologiselle toksisuudelle seuraava annos vähennetään 10mg. Bevatsumumabille asteen 3-4 liittyvät haittatapahtumat (AEs) vaativat hoidon keskeyttämistä toipumiseen asti ≤aste 1, sitten jatkaminen alkuperäisellä annoksella; pysyvää lopettamista harkitaan, jos toksisuus ei ratkea tai aiheuttaa jatkuvia riskejä.

Tutkimusmenettelyt 4.1 Seulontajakso (D-28 - D-1) 28 päivän sisällä ennen osallistumista osallistujat suorittavat informoidun suostumuksen allekirjoittamisen, demografisten ja lääketieteellisten tietojen keräämisen, kasvainkuvantamisen (rinta/vatsa/lantio CT/MRI 4 viikon sisällä), sydämen ultraäänitutkimuksen, lääkeallergiahistorian tarkastelun ja samanaikaisten lääkkeiden dokumentoinnin. 14 päivän sisällä ennen lääkkeen annosta lisäarviointeihin kuuluvat ECOG PS-pisteiden laskeminen, fyysinen tutkimus, laboratoriotestit (veren perustutkimus, virtsan perustutkimus, veren biokemia, ulosteen verenvuoto, hyytymistoiminto), elektrokardiogrammi, raskaustesti, sydänlihasentsyymiprofiili, HIV/hepatiitti B/hepatiitti C -seulonta, kilpirauhasen toimintatestaus ja CSF-tutkimus. Kelpoisuus vahvistetaan vasta, kun kaikki sisällyttämis- ja poissulkemiskriteerit täyttyvät.

4.2 Hoitojakso Syklissä 1 (kuukausi 1) arviointeihin kuuluvat elintoiminnot, fyysinen tutkimus, AE-seuranta, samanaikaisten lääkkeiden tallennus ja lääkkeen annostelu päivänä 1; ECOG PS-pisteiden laskeminen, laboratoriotestit, elektrokardiogrammi ja AE-seuranta päivänä 14; ja kuvantamisarviointi päivänä 28. Syklille 3 ja sitä seuraaville, päivän 1 arvioinnit ovat samat kuin syklin 1 päivän 14, päivä 14 sisältää ECOG PS-pisteiden laskemisen, elintoiminnot, fyysisen tutkimuksen ja AE-seuraannan, ja kuvantamisarviointi suoritetaan päivänä 56. Kuvantamisarvioinnin taajuus on joka 4. viikko ensimmäisten 2 syklin ajan, sitten joka 8. viikko, ja joka 12. viikko 1 vuoden seurannan jälkeen. Kranion ulkopuolisia leesioita arvioidaan RECIST v1.1:n mukaan ja kranion sisäisiä leesioita RANO-LM-kriteerien mukaan.

4.3 Seurantajakso Turvallisuusseuranta suoritetaan 30 päivää viimeisen tutkimuslääkkeen annon jälkeen, toistaen hoidon lopettamisessa suoritetut arvioinnit. Elossaoloseuranta tapahtuu joka 3. kuukausi ±14 päivää keräämään elossaolotilan ja myöhempien hoitojen tietoja, kuvantamisarvioinneilla hoidonjakson aikataulun mukaan, kunnes uusi syöpähoidon aloitus tai tautien eteneminen tapahtuu.

Tutkimuspäätepisteet 5.1 Pääpäätepiste Pääpäätepiste on leptomeningeaalisten metastasien kokonaisvasteaste (LM-ORR), arvioitu RANO-LM-kriteereillä.

5.2 Toissijaiset päätepisteet Toissijaiset päätepisteet sisältävät elämänlaadun (QoL), arvioitu QLQ-C30-asteikolla; leptomeningeaalisten metastasien etenemisvapaa elossaolo (LM-PFS), määriteltynä ajanjaksona hoidon aloituksesta LM-progressioon tai kuolemaan; kokonaiselossaolo (OS), määriteltynä ajanjaksona hoidon aloituksesta kuolemaan tai viimeiseen seurantaan; neurologisten oireiden/merkkiöiden parantuminen ja kesto (merkittävän/osittaisen parantumisen päivämäärästä heikkenemiseen LM-progression vuoksi); ECOG PS:n parantuminen ja kesto (ECOG-pisteiden parantumisen päivämäärästä heikkenemiseen LM-progression vuoksi); ja turvallisuusprofiili.

5.3 Tutkiva päätepiste Tutkiva päätepiste on CSF:n geneettisten ominaisuuksien ja ennusteen/tehokkuuden ennusteen välinen korrelaatio potilailla, joilla on LM standardiannoksen kolmannen sukupolven EGFR-TKI:n resistenssin jälkeen.