Dosis Doble de EGFR-TKI de Tercera Generación más Bevacizumab y Quimioterapia Intratecal para Cáncer de Pulmón de Células no Pequeñas Metastásico Leptomeníngeo Refractario: Un Estudio de Fase II

Población del Estudio 2.1 Criterios de Inclusión Los participantes deben cumplir todos los siguientes criterios para ser incluidos: edad ≥18 años en el momento de firmar el formulario de consentimiento informado, independientemente del género; CPCNP avanzado o metastásico confirmado histológica o citológicamente, estadificado como IV según la 8ª edición de la clasificación TNM de la IASLC (2015); presencia de mutaciones sensibles a EGFR (deleción del exón 19 o mutación del exón 21), con progresión de ML después de tratamiento previo con EGFR-TKI de tercera generación a dosis estándar (secuencias de tratamiento permitidas: 1ª+3ª generación, 2ª+3ª generación, o 3ª generación directa), sin restricción en el número de líneas previas de quimioterapia, y lesiones cerebrales parenquimatosas y extracraneales estables; puntuación del estado funcional ECOG (PS) de 0-3; función de órganos principales normal, incluyendo hemoglobina (Hb) ≥90g/L, recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥1.5×10⁹/L, plaquetas (PLT) ≥100×10⁹/L, recuento de glóbulos blancos (GB) ≥3.0×10⁹/L (sin transfusión de sangre o estimulantes hematopoyéticos en los últimos 14 días), alanina aminotransferasa (ALT) y aspartato aminotransferasa (AST) ≤2.5×límite superior normal (LSN), bilirrubina total (TBIL) ≤1.5×LSN, creatinina sérica (Cr) ≤1.5×LSN o aclaramiento de creatinina ≥50ml/min (para pacientes con metástasis hepática: TBIL ≤3×LSN, ALT y AST ≤5×LSN), tiempo de tromboplastina parcial activada (TTPA), índice internacional normalizado (INR) y tiempo de protrombina (TP) ≤1.5×LSN, y fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) ≥50% por ecografía Doppler; cumplimiento de los requisitos del período de lavado (≥21 días desde la última dosis de quimioterapia si no hubo radioterapia previa, ≥14 días desde el final de la radioterapia local para metástasis cerebrales parenquimatosas, ≥30 días desde la resección quirúrgica de metástasis cerebrales parenquimatosas con recuperación completa de la toxicidad aguda); tiempo de supervivencia esperado ≥3 meses; capacidad para tragar medicamentos orales (o recibir medicamentos triturados a través de sonda de gastrostomía si no puede tragar); para mujeres en edad fértil, prueba de embarazo negativa (suero u orina) dentro de los 14 días antes de la inclusión y acuerdo de usar anticonceptivos efectivos durante el estudio y durante 3 meses después de la última administración del fármaco del estudio; para hombres, esterilización quirúrgica o acuerdo de usar anticonceptivos efectivos durante el mismo período; participación voluntaria, consentimiento informado firmado (o por representante legal), y buena cumplimiento esperado con los procedimientos del estudio.

2.2 Criterios de Exclusión Los participantes serán excluidos si cumplen cualquiera de los siguientes: cirugía mayor dentro de las 4 semanas antes del inicio del tratamiento del estudio o cirugía planificada durante el estudio; infección por virus de inmunodeficiencia humana (VIH) o síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA) conocida; infecciones bacterianas o fúngicas activas que requieran antibióticos intravenosos al inicio del tratamiento del estudio; antecedentes de enfermedad pulmonar intersticial, enfermedad pulmonar intersticial inducida por fármacos, neumonitis por radiación que requiera tratamiento con esteroides, o signos de enfermedad pulmonar intersticial clínicamente activa; eventos tromboembólicos arteriales/venosos dentro de los 6 meses antes de la inclusión (incluyendo accidente cerebrovascular, trombosis venosa profunda o embolia pulmonar); antecedentes significativos de enfermedad cardiovascular (insuficiencia cardíaca congestiva clase >2 de la Asociación Cardíaca de Nueva York, angina inestable, infarto de miocardio dentro de los 3 meses antes de firmar el consentimiento informado, arritmias sintomáticas que requieran tratamiento, o intervalo QT corregido medio (QTcF) >470ms en 3 electrocardiogramas consecutivos); antecedentes de otros tumores malignos sistémicos dentro de los 5 años (excluyendo carcinoma de células basales de piel curado, carcinoma in situ de cuello uterino y cáncer de ovario); uso de fármacos o suplementos conocidos como inductores fuertes de CYP3A4; alergia conocida a cualquier fármaco del estudio o sus excipientes; embarazo, lactancia, o rechazo de anticoncepción efectiva por pacientes con potencial reproductivo; antecedentes de trastornos neurológicos o psiquiátricos definidos (incluyendo epilepsia y demencia); otras condiciones consideradas inadecuadas para la inclusión por el investigador.

Diseño del Estudio y Régimen de Tratamiento 3.1 Diseño del Estudio Este es un estudio prospectivo de fase II, abierto, de un solo brazo, sin aleatorización ni enmascaramiento. El tamaño de muestra planificado es de 30 pacientes, calculado basado en una prueba chi-cuadrado de Pearson para detectar un aumento en la tasa de respuesta clínica del 40% al 80% (potencia=0.8, nivel de significación unilateral=0.20, tasa de abandono del 10%).

3.2 Régimen de Tratamiento El tratamiento combinado incluye tres componentes: dosis doble de EGFR-TKI de tercera generación (osimertinib oral 160mg una vez al día, furmonertinib 160mg una vez al día, o almonertinib 220mg una vez al día); pemetrexed intratecal (administrado mediante punción lumbar, reservorio de Ommaya o bomba intratecal, con fase de inducción: 10mg dos veces por semana durante 4 semanas, fase de mantenimiento: 10mg una vez por semana durante 4 semanas, fase de consolidación: 30mg cada 4 semanas hasta progresión de la enfermedad o toxicidad intolerable); y bevacizumab 7.5mg/kg administrado por vía intravenosa.

3.3 Ajuste de Dosis y Manejo Para dosis omitidas: si ocurre vómito poco después de la administración del fármaco, no se repite la dosis; para dosis omitidas dentro de las 2 horas del tiempo programado, se suplementa la dosis, de lo contrario, se omite sin ajuste del ciclo. Para pemetrexed intratecal, la administración requiere RAN ≥1.5×10⁹/L, PLT ≥75×10⁹/L, Hb ≥80g/L, y ≤Grado 2 fatiga, mucositis oral o neurotoxicidad; para toxicidad hematológica o no hematológica de Grado ≥3, la siguiente dosis se reduce en 10mg. Para bevacizumab, eventos adversos (EA) relacionados de Grado 3-4 requieren suspensión del tratamiento hasta recuperación a ≤Grado 1, luego reanudación a la dosis original; se considera discontinuación permanente si la toxicidad no se resuelve o presenta riesgos continuos.

Procedimientos del Estudio 4.1 Período de Cribado (D-28 a D-1) Dentro de los 28 días antes de la inclusión, los participantes completan la firma del consentimiento informado, recopilación de datos demográficos y de historial médico, imagenología tumoral (TC/RM de tórax/abdomen/pelvis dentro de 4 semanas), ecocardiograma, revisión de historial de alergias a fármacos y documentación de medicación concurrente. Dentro de los 14 días antes de la administración del fármaco, evaluaciones adicionales incluyen puntuación ECOG PS, examen físico, pruebas de laboratorio (hemograma, análisis de orina, bioquímica sanguínea, sangre oculta en heces, función de coagulación), electrocardiograma, prueba de embarazo, perfil de enzimas cardíacas, cribado de VIH/hepatitis B/hepatitis C, prueba de función tiroidea y examen de LCR. La elegibilidad se confirma solo después de cumplir todos los criterios de inclusión y exclusión.

4.2 Período de Tratamiento En el Ciclo 1 (Mes 1), las evaluaciones incluyen signos vitales, examen físico, monitoreo de EA, registro de medicación concurrente y administración del fármaco en el Día 1; puntuación ECOG PS, pruebas de laboratorio, electrocardiograma y monitoreo de EA en el Día 14; y evaluación de imagenología en el Día 28. Para el Ciclo 3 y posteriores, las evaluaciones del Día 1 son las mismas que las del Día 14 del Ciclo 1, el Día 14 incluye puntuación ECOG PS, signos vitales, examen físico y monitoreo de EA, y la evaluación de imagenología se realiza en el Día 56. La frecuencia de evaluación de imagenología es cada 4 semanas para los primeros 2 ciclos, luego cada 8 semanas, y cada 12 semanas después de 1 año de seguimiento. Las lesiones extracraneales se evalúan según RECIST v1.1, y las lesiones intracraneales según criterios RANO-LM.

4.3 Período de Seguimiento El seguimiento de seguridad se realiza 30 días después de la última administración del fármaco del estudio, repitiendo las evaluaciones realizadas al finalizar el tratamiento. El seguimiento de supervivencia ocurre cada 3 meses ±14 días para recopilar estado de supervivencia e información de tratamiento posterior, con evaluaciones de imagenología según el horario del período de tratamiento hasta el inicio de nuevo tratamiento anticanceroso o progresión de la enfermedad.

Puntos Finales del Estudio 5.1 Punto Final Primario El punto final primario es la tasa de respuesta global de metástasis leptomeníngea (LM-ORR) evaluada por criterios RANO-LM.

5.2 Puntos Finales Secundarios Los puntos finales secundarios incluyen calidad de vida (CdV) evaluada por la escala QLQ-C30; supervivencia libre de progresión de metástasis leptomeníngea (LM-PFS), definida como el tiempo desde el inicio del tratamiento hasta progresión de ML o muerte; supervivencia global (SG), definida como el tiempo desde el inicio del tratamiento hasta muerte o último seguimiento; mejoría y duración de síntomas/signos neurológicos (desde la fecha de mejoría significativa/parcial hasta deterioro debido a progresión de ML); mejoría y duración del ECOG PS (desde la fecha de mejoría de la puntuación ECOG hasta deterioro debido a progresión de ML); y perfil de seguridad.

5.3 Punto Final Exploratorio El punto final exploratorio es la correlación entre las características genéticas del LCR y el pronóstico/predicción de eficacia en pacientes con ML tras resistencia a EGFR-TKI de tercera generación a dosis estándar.