Dubbele Dosis Derde-Generatie EGFR-TKI Plus Bevacizumab en Intrathecale Chemotherapie voor Refractaire Leptomeningeale Metastatische NSCLC: Een Fase II-Studie

Studiepopulatie 2.1 Insluitingscriteria Deelnemers moeten aan alle volgende criteria voldoen om te worden geïncludeerd: leeftijd ≥18 jaar op het moment van ondertekening van de geïnformeerde toestemmingsverklaring, ongeacht geslacht; histologisch of cytologisch bevestigd gevorderd of gemetastaseerd NSCLC, gestadieerd als IV volgens de 8e editie van de IASLC TNM-classificatie (2015); aanwezigheid van EGFR-gevoelige mutaties (exon 19 deletie of exon 21 mutatie), met LM-progressie na eerdere behandeling met standaarddosis derde generatie EGFR-TKI (toegestane behandelingssequenties: 1e+3e generatie, 2e+3e generatie, of directe 3e generatie), geen beperking op het aantal eerdere chemotherapielijnen, en stabiele parenchymale hersen- en extracraniale laesies; ECOG Performance Status (PS) score van 0-3; normale functie van belangrijke organen, waaronder hemoglobine (Hb) ≥90g/L, absoluut neutrofielenaantal (ANC) ≥1,5×10⁹/L, trombocyten (PLT) ≥100×10⁹/L, leukocytenaantal (WBC) ≥3,0×10⁹/L (zonder bloedtransfusie of hematopoëtische stimulantia binnen 14 dagen), alanine-aminotransferase (ALT) en aspartaat-aminotransferase (AST) ≤2,5×bovengrens normaal (ULN), totaal bilirubine (TBIL) ≤1,5×ULN, serumcreatinine (Cr) ≤1,5×ULN of creatinineklaring ≥50ml/min (voor patiënten met levermetastase: TBIL ≤3×ULN, ALT en AST ≤5×ULN), geactiveerde partiële tromboplastinetijd (APTT), internationaal genormaliseerde ratio (INR), en protrombinetijd (PT) ≤1,5×ULN, en linker ventrikel ejectiefractie (LVEF) ≥50% via Doppler-echografie; naleving van wash-out periode vereisten (≥21 dagen sinds laatste chemotherapiedosis indien geen eerdere radiotherapie, ≥14 dagen sinds einde lokale radiotherapie voor parenchymale hersenmetastasen, ≥30 dagen sinds chirurgische resectie van parenchymale hersenmetastasen met volledig herstel van acute toxiciteit); verwachte overlevingstijd ≥3 maanden; vermogen om orale medicatie in te slikken (of verpletterde medicatie via gastrostomiesonde te ontvangen indien niet in staat te slikken); voor vrouwen in de vruchtbare leeftijd, negatieve zwangerschapstest (serum of urine) binnen 14 dagen voor inclusie en overeenkomst om effectieve anticonceptie te gebruiken tijdens de studie en gedurende 3 maanden na laatste toediening studiemedicatie; voor mannen, chirurgische sterilisatie of overeenkomst om effectieve anticonceptie te gebruiken gedurende dezelfde periode; vrijwillige deelname, ondertekende geïnformeerde toestemming (of door wettelijke vertegenwoordiger), en goede verwachte naleving van studieprocedures.

2.2 Uitsluitingscriteria Deelnemers worden uitgesloten indien ze aan één van de volgende voldoen: grote chirurgie binnen 4 weken voor start studiebehandeling of geplande chirurgie tijdens de studie; humane immunodeficiëntievirus (HIV) infectie of bekend verworven immunodeficiëntiesyndroom (AIDS); actieve bacteriële of schimmelinfecties die intraveneuze antibiotica vereisen bij start studiebehandeling; voorgeschiedenis van interstitiële longziekte, geneesmiddel-geïnduceerde interstitiële longziekte, stralingspneumonitis die steroïdebehandeling vereist, of tekenen van klinisch actieve interstitiële longziekte; arteriële/veneuze trombo-embolische gebeurtenissen binnen 6 maanden voor inclusie (inclusief cerebrovasculair accident, diepe veneuze trombose, of longembolie); significante cardiovasculaire ziektegeschiedenis (New York Heart Association klasse >2 congestief hartfalen, instabiele angina, myocardinfarct binnen 3 maanden voor ondertekening geïnformeerde toestemmingsverklaring, symptomatische aritmieën die behandeling vereisen, of gemiddeld gecorrigeerd QT-interval (QTcF) >470ms op 3 opeenvolgende elektrocardiogrammen); voorgeschiedenis van andere systemische maligne tumoren binnen 5 jaar (uitgezonderd genezen basaalcelcarcinoom van de huid, carcinoma in situ van de cervix, en eierstokkanker); gebruik van geneesmiddelen of supplementen bekend als sterke inductoren van CYP3A4; bekende allergie voor enig studiegeneesmiddel of zijn hulpstoffen; zwangerschap, lactatie, of weigering van effectieve anticonceptie door patiënten met vruchtbaarheidspotentieel; voorgeschiedenis van duidelijke neurologische of psychiatrische aandoeningen (inclusief epilepsie en dementie); andere condities geacht ongeschikt voor inclusie door de onderzoeker.

Studieopzet en Behandelingsregime 3.1 Studieopzet Dit is een open-label, single-arm fase II prospectieve studie zonder randomisatie of blinding. De geplande steekproefgrootte is 30 patiënten, berekend op basis van een Pearson chi-kwadraat test om een toename in klinische responsratio van 40% naar 80% te detecteren (power=0,8, eenzijdig significantieniveau=0,20, 10% uitvalratio).

3.2 Behandelingsregime De gecombineerde behandeling omvat drie componenten: dubbele dosis derde generatie EGFR-TKI (oraal osimertinib 160mg eenmaal daags, furmonertinib 160mg eenmaal daags, of almonertinib 220mg eenmaal daags); intrathecale pemetrexed (toegediend via lumbaalpunctie, Ommaya-reservoir, of intrathecale pomp, met inductiefase: 10mg tweemaal per week gedurende 4 weken, onderhoudsfase: 10mg eenmaal per week gedurende 4 weken, consolidatiefase: 30mg elke 4 weken tot ziekteprogressie of onverdraaglijke toxiciteit); en bevacizumab 7,5mg/kg intraveneus toegediend.

3.3 Dosisaanpassing en Management Voor gemiste doses: indien braken kort na geneesmiddeltoediening optreedt, wordt geen nieuwe dosis gegeven; voor gemiste doses binnen 2 uur van geplande tijd, wordt de dosis aangevuld, anders wordt deze overgeslagen zonder cyclusaanpassing. Voor intrathecale pemetrexed vereist toediening ANC ≥1,5×10⁹/L, PLT ≥75×10⁹/L, Hb ≥80g/L, en ≤Graad 2 vermoeidheid, orale mucositis, of neurotoxiciteit; voor ≥Graad 3 hematologische of niet-hematologische toxiciteit wordt de volgende dosis verlaagd met 10mg. Voor bevacizumab vereisen Graad 3-4 gerelateerde bijwerkingen (AEs) behandelingonderbreking tot herstel naar ≤Graad 1, dan hervatting op oorspronkelijke dosis; permanente stopzetting wordt overwogen indien toxiciteit niet oplost of aanhoudende risico's vormt.

Studieprocedures 4.1 Screeningperiode (D-28 tot D-1) Binnen 28 dagen voor inclusie voltooien deelnemers ondertekening geïnformeerde toestemming, verzameling demografische en medische geschiedenis gegevens, tumorbeeldvorming (thorax/abdominal/pelvis CT/MRI binnen 4 weken), echocardiogram, geneesmiddelallergiegeschiedenis review, en documentatie gelijktijdige medicatie. Binnen 14 dagen voor geneesmiddeltoediening omvatten aanvullende beoordelingen ECOG PS scoring, lichamelijk onderzoek, laboratoriumtesten (bloedroutine, urineroutine, bloedbiochemie, feces occult bloed, stollingsfunctie), elektrocardiogram, zwangerschapstest, myocardenzymprofiel, HIV/hepatitis B/hepatitis C screening, schildklierfunctietest, en CSF-onderzoek. Geschiktheid wordt alleen bevestigd nadat alle insluitings- en uitsluitingscriteria zijn vervuld.

4.2 Behandelingsperiode In Cyclus 1 (Maand 1) omvatten beoordelingen vitale functies, lichamelijk onderzoek, AE-monitoring, gelijktijdige medicatieregistratie, en geneesmiddeltoediening op Dag 1; ECOG PS scoring, laboratoriumtesten, elektrocardiogram, en AE-monitoring op Dag 14; en beeldvormingsbeoordeling op Dag 28. Voor Cyclus 3 en verder zijn Dag 1 beoordelingen hetzelfde als Dag 14 van Cyclus 1, Dag 14 omvat ECOG PS scoring, vitale functies, lichamelijk onderzoek, en AE-monitoring, en beeldvormingsbeoordeling wordt uitgevoerd op Dag 56. Beeldvormingsbeoordelingsfrequentie is elke 4 weken voor de eerste 2 cycli, dan elke 8 weken, en elke 12 weken na 1 jaar follow-up. Extracraniale laesies worden geëvalueerd per RECIST v1.1, en intracraniale laesies per RANO-LM criteria.

4.3 Follow-upperiode Veiligheidsfollow-up wordt uitgevoerd 30 dagen na laatste studiegeneesmiddeltoediening, herhalend de beoordelingen uitgevoerd bij behandelingseinde. Overlevingsfollow-up vindt elke 3 maanden ±14 dagen plaats om overlevingsstatus en latere behandelingsinformatie te verzamelen, met beeldvormingsbeoordelingen volgens het behandellingsperiode schema tot start nieuwe antikankerbehandeling of ziekteprogressie.

Studie-eindpunten 5.1 Primaire Eindpunt Het primaire eindpunt is leptomeningeale metastase overall responsratio (LM-ORR) geëvalueerd door RANO-LM criteria.

5.2 Secundaire Eindpunten Secundaire eindpunten omvatten kwaliteit van leven (QoL) beoordeeld door de QLQ-C30 schaal; leptomeningeale metastase progressievrije overleving (LM-PFS), gedefinieerd als tijd vanaf behandelingstart tot LM-progressie of overlijden; algehele overleving (OS), gedefinieerd als tijd vanaf behandelingstart tot overlijden of laatste follow-up; verbetering en duur van neurologische symptomen/tekenen (vanaf datum significante/partiële verbetering tot verslechtering door LM-progressie); verbetering en duur van ECOG PS (vanaf datum ECOG score verbetering tot verslechtering door LM-progressie); en veiligheidsprofiel.

5.3 Exploratief Eindpunt Het exploratieve eindpunt is de correlatie tussen CSF genetische kenmerken en prognose/effectiviteitsvoorspelling bij patiënten met LM na resistentie tegen standaarddosis derde generatie EGFR-TKI.