Dobbel-dose tredjegenerasjons EGFR-TKI pluss bevacizumab og intratekal kjemoterapi for refraktær leptomeningeal metastatisk NSCLC: En fase II-studie

Studiepopulasjon 2.1 Inklusjonskriterier Deltakere må oppfylle alle følgende kriterier for å bli inkludert: alder ≥18 år ved signering av informert samtykke, uavhengig av kjønn; histologisk eller cytologisk bekreftet avansert eller metastatisk NSCLC, stadium IV i henhold til 8. utgave av IASLC TNM-klassifisering (2015); tilstedeværelse av EGFR-følsomme mutasjoner (ekson 19-deleksjon eller ekson 21-mutasjon), med LM-progresjon etter tidligere standarddose tredjegenerasjons EGFR-TKI-behandling (tillatte behandlingssekvenser: 1.+3. generasjon, 2.+3. generasjon, eller direkte 3. generasjon), ingen begrensning på antall tidligere kjemoterapilinjer, og stabile parenchymale hjernelasjoner og ekstrakranielle lesjoner; ECOG Performance Status (PS) score på 0-3; normal hovedorganfunksjon, inkludert hemoglobin (Hb) ≥90g/L, absolutt neutrofilantall (ANC) ≥1.5×10⁹/L, trombocytter (PLT) ≥100×10⁹/L, hvite blodceller (WBC) ≥3.0×10⁹/L (uten blodoverføring eller hematopoietiske stimulanter innen 14 dager), alanin transaminase (ALT) og aspartat transaminase (AST) ≤2.5×øvre normalgrense (ULN), totalt bilirubin (TBIL) ≤1.5×ULN, serum kreatinin (Cr) ≤1.5×ULN eller kreatininklaring ≥50ml/min (for pasienter med levermetastase: TBIL ≤3×ULN, ALT og AST ≤5×ULN), aktivert partiell tromboplastintid (APTT), internasjonal normalisert ratio (INR) og protrombintid (PT) ≤1.5×ULN, og venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon (LVEF) ≥50% ved Doppler ultralyd; overholdelse av utvaskingsperiodekrav (≥21 dager siden siste kjemoterapidose hvis ingen tidligere stråleterapi, ≥14 dager siden avslutning av lokal stråleterapi for parenchymale hjernemetastaser, ≥30 dager siden kirurgisk reseksjon av parenchymale hjernemetastaser med full gjenoppretting fra akutt toksisitet); forventet overlevelsetid ≥3 måneder; evne til å svelge orale medisiner (eller motta knuste medisiner via gastrostomirør hvis ikke i stand til å svelge); for kvinner i fruktbar alder, negativ svangerskapstest (serum eller urin) innen 14 dager før inkludering og avtale om å bruke effektiv prevensjon under studien og i 3 måneder etter siste studiemedisinadministrering; for menn, kirurgisk sterilisation eller avtale om å bruke effektiv prevensjon i samme periode; frivillig deltakelse, signert informert samtykke (eller av juridisk representant), og god forventet compliance med studieprosedyrer.

2.2 Eksklusjonskriterier Deltakere vil bli ekskludert hvis de oppfyller noen av følgende: større kirurgi innen 4 uker før start av studiebehandling eller planlagt kirurgi under studien; humant immunsviktvirus (HIV) infeksjon eller kjent ervervet immunsvikt-syndrom (AIDS); aktive bakterielle eller soppinfeksjoner som krever intravenøse antibiotika ved start av studiebehandling; historie med interstitiell lungesykdom, legemiddelindusert interstitiell lungesykdom, strålepneumonitt som krever steroidbehandling, eller tegn på klinisk aktiv interstitiell lungesykdom; arterielle/venøse tromboemboliske hendelser innen 6 måneder før inkludering (inkludert cerebrovaskulær ulykke, dyp venetrombose eller lungeemboli); signifikant kardiovaskulær sykdomshistorie (New York Heart Association klasse >2 kongestiv hjertesvikt, ustabil angina, hjerteinfarkt innen 3 måneder før signering av informert samtykke, symptomatiske arytmier som krever behandling, eller gjennomsnittlig korrigert QT-intervall (QTcF) >470ms på 3 påfølgende elektrokardiogrammer); historie med andre systemiske maligne svulster innen 5 år (unntatt helbredet basalcellekarsinom i huden, carcinoma in situ i livmorhalsen og eggstokkreft); bruk av legemidler eller kosttilskudd kjent som sterke induktorer av CYP3A4; kjent allergi mot noe studiemedikament eller dets hjelpestoffer; svangerskap, amming eller avvisning av effektiv prevensjon av pasienter i fruktbar alder; historie med definert nevrologisk eller psykisk lidelse (inkludert epilepsi og demens); andre tilstander ansett som uegnet for inkludering av forskeren.

Studiedesign og behandlingsregime 3.1 Studiedesign Dette er en åpen, enarms fase II-prospektiv studie uten randomisering eller blinding. Den planlagte utvalgsstørrelsen er 30 pasienter, beregnet basert på en Pearson chi-kvadrattest for å oppdage en økning i klinisk responsrate fra 40% til 80% (styrke=0.8, ensidig signifikansnivå=0.20, 10% frafallsrate).

3.2 Behandlingsregime Den kombinerte behandlingen inkluderer tre komponenter: dobbeltdose tredjegenerasjons EGFR-TKI (oral osimertinib 160mg en gang daglig, furmonertinib 160mg en gang daglig, eller almonertinib 220mg en gang daglig); intratekal pemetrexed (administrert via lumbalpunksjon, Ommaya-reservoar eller intratekal pumpe, med induksjonsfase: 10mg to ganger ukentlig i 4 uker, vedlikeholdsfase: 10mg en gang ukentlig i 4 uker, konsolideringsfase: 30mg hver 4. uke til sykdomsprogresjon eller uutholdelig toksisitet); og bevacizumab 7.5mg/kg administrert intravenøst.

3.3 Dosisjustering og håndtering For glemte doser: hvis oppkast oppstår kort tid etter medisinadministrering, gis ingen ny dose; for glemte doser innen 2 timer etter planlagt tid, suppleres dosen, ellers hoppes den over uten syklusjustering. For intratekal pemetrexed krever administrering ANC ≥1.5×10⁹/L, PLT ≥75×10⁹/L, Hb ≥80g/L, og ≤Grad 2 tretthet, oral mukositt, eller nevrotoksisitet; for Grad ≥3 hematologisk eller ikke-hematologisk toksisitet, reduseres neste dose med 10mg. For bevacizumab krever Grad 3-4 relaterte bivirkninger (AEs) behandlingsstans til gjenoppretting til ≤Grad 1, deretter gjenopptak ved opprinnelig dose; permanent avbrudd vurderes hvis toksisiteten ikke oppløses eller utgjør pågående risiko.

Studieprosedyrer 4.1 Screeningperiode (D-28 til D-1) Innen 28 dager før inkludering fullfører deltakerne signering av informert samtykke, innsamling av demografiske og medisinske historiedata, svulstbildediagnostikk (bryst/bukken/bekken CT/MRI innen 4 uker), ekkokardiogram, gjennomgang av legemiddelallergihistorie, og dokumentasjon av samtidig medisinering. Innen 14 dager før medisinadministrering inkluderer ytterligere vurderinger ECOG PS-scoring, fysisk undersøkelse, laboratorietester (blodprøve, urinprøve, blodbiokjemi, okkult blod i avføring, koagulasjonsfunksjon), elektrokardiogram, svangerskapstest, hjertemuskelenzymprofil, HIV/hepatitt B/hepatitt C-screening, skjoldbruskkjertelfunksjonstest, og CSF-undersøkelse. Kvalifisering bekreftes først etter at alle inklusjons- og eksklusjonskriterier er oppfylt.

4.2 Behandlingsperiode I Syklus 1 (Måned 1) inkluderer vurderinger vitale tegn, fysisk undersøkelse, AE-overvåkning, registrering av samtidig medisinering, og medisinadministrering på Dag 1; ECOG PS-scoring, laboratorietester, elektrokardiogram, og AE-overvåkning på Dag 14; og bildediagnostikkvurdering på Dag 28. For Syklus 3 og utover er Dag 1-vurderinger de samme som Dag 14 i Syklus 1, Dag 14 inkluderer ECOG PS-scoring, vitale tegn, fysisk undersøkelse, og AE-overvåkning, og bildediagnostikkvurdering utføres på Dag 56. Bildediagnostikkvurderingsfrekvens er hver 4. uke for de første 2 sykluser, deretter hver 8. uke, og hver 12. uke etter 1 års oppfølging. Ekstrakranielle lesjoner evalueres per RECIST v1.1, og intrakranielle lesjoner per RANO-LM-kriterier.

4.3 Oppfølgingsperiode Sikkerhetsoppfølging utføres 30 dager etter siste studiemedisinadministrering, med gjentakelse av vurderingene utført ved behandlingsavslutning. Overlevelsesoppfølging skjer hver 3. måned ±14 dager for å samle overlevelsesstatus og påfølgende behandlingsinformasjon, med bildediagnostikkvurderinger i henhold til behandlingsperiodeskjemaet til ny antikreftbehandling starter eller sykdomsprogresjon.

Studiemål 5.1 Primært mål Det primære målet er leptomeningeal metastase total responsrate (LM-ORR) evaluert av RANO-LM-kriterier.

5.2 Sekundære mål Sekundære mål inkluderer livskvalitet (QoL) vurdert av QLQ-C30-skalaen; leptomeningeal metastase progresjonsfri overlevelse (LM-PFS), definert som tiden fra behandlingsstart til LM-progresjon eller død; total overlevelse (OS), definert som tiden fra behandlingsstart til død eller siste oppfølging; forbedring og varighet av nevrologiske symptomer/tegn (fra datoen for signifikant/delvis forbedring til forverring på grunn av LM-progresjon); forbedring og varighet av ECOG PS (fra datoen for ECOG-scoreforbedring til forverring på grunn av LM-progresjon); og sikkerhetsprofil.

5.3 Utforskende mål Det utforskende målet er sammenhengen mellom CSF genetiske egenskaper og prognose/effektprediksjon hos pasienter med LM etter resistens mot standarddose tredjegenerasjons EGFR-TKI.