Dubbeldosering av tredje generationens EGFR-TKI plus bevacizumab och intratekal kemoterapi för refraktär leptomeningeal metastaserad NSCLC: En fas II-studie

Studiepopulation 2.1 Inklusionskriterier Deltagare måste uppfylla alla följande kriterier för att bli inkluderade: ålder ≥18 år vid tidpunkten för undertecknandet av informerat samtyckesformulär, oavsett kön; histologiskt eller cytologiskt bekräftad avancerad eller metastaserad NSCLC, stadie IV enligt den 8:e upplagan av IASLC TNM-klassificering (2015); förekomst av EGFR-känsliga mutationer (exon 19-deletion eller exon 21-mutation), med LM-progression efter tidigare behandling med standarddos tredje generationens EGFR-TKI (tillåtna behandlingssekvenser: 1:a+3:e generationen, 2:a+3:e generationen eller direkt 3:e generationen), ingen begränsning av antalet tidigare kemoterapilinjer och stabila parenchymala hjärn- och extrakraniella lesioner; ECOG Performance Status (PS) poäng 0-3; normal huvudorganfunktion, inklusive hemoglobin (Hb) ≥90 g/L, absolut neutrofilantal (ANC) ≥1,5×10⁹/L, trombocyter (PLT) ≥100×10⁹/L, vita blodkroppar (WBC) ≥3,0×10⁹/L (utan blodtransfusion eller hematopoetiska stimulanter inom 14 dagar), alaninaminotransferas (ALT) och aspartataminotransferas (AST) ≤2,5×övre referensgräns (ULN), totalt bilirubin (TBIL) ≤1,5×ULN, serumkreatinin (Cr) ≤1,5×ULN eller kreatininclearance ≥50 ml/min (för patienter med levernetastaser: TBIL ≤3×ULN, ALT och AST ≤5×ULN), aktiverad partiell tromboplastintid (APTT), internationellt normaliserat förhållande (INR) och protrombin tid (PT) ≤1,5×ULN, samt vänsterkammarejektionsfraktion (LVEF) ≥50 % vid dopplerultraljud; överensstämmelse med uttvättningsperiodskrav (≥21 dagar sedan senaste kemoterapidosen om ingen tidigare strålbehandling, ≥14 dagar sedan avslutad lokal strålbehandling för parenchymala hjärnmetastaser, ≥30 dagar sedan kirurgisk resektion av parenchymala hjärnmetastaser med full återhämtning från akut toxicitet); förväntad överlevnadstid ≥3 månader; förmåga att svälja oral medicin (eller ta krossad medicin via gastrostomirör om oförmögen att svälja); för kvinnor i fertil ålder, negativt graviditetstest (serum eller urin) inom 14 dagar före inkludering och överenskommelse om effektiv preventivmedelsanvändning under studien och i 3 månader efter sista studieläkemedelsadministration; för män, kirurgisk sterilisering eller överenskommelse om effektiv preventivmedelsanvändning under samma period; frivillig deltagande, undertecknat informerat samtycke (eller av laglig företrädare) och god förväntad följsamhet med studieprocedurer.

2.2 Exklusionskriterier Deltagare kommer att uteslutas om de uppfyller något av följande: större kirurgi inom 4 veckor före studiestart eller planerad kirurgi under studien; mänskligt immunbristvirus (HIV) infektion eller känd förvärvad immunbristsyndrom (AIDS); aktiv bakteriell eller svampinfektion som kräver intravenösa antibiotika vid studiestart; historia av interstitiell lungsjukdom, läkemedelsinducerad interstitiell lungsjukdom, strålpneumonit som kräver steroidbehandling, eller tecken på kliniskt aktiv interstitiell lungsjukdom; arteriell/venös tromboembolisk händelse inom 6 månader före inkludering (inklusive cerebrovaskulär olycka, djup ventrombos eller lungemboli); signifikant kardiovaskulär sjukdomshistoria (New York Heart Association klass >2 kongestiv hjärtsvikt, instabil angina, hjärtinfarkt inom 3 månader före undertecknandet av informerat samtyckesformulär, symtomatiska arytmier som kräver behandling, eller medelkorrigerat QT-intervall (QTcF) >470 ms på 3 på varandra följande elektrokardiogram); historia av annan systemisk malign tumör inom 5 år (exklusive botad basalcells cancer i huden, cervixcancer in situ och äggstockscancer); användning av läkemedel eller kosttillskott kända som starka induktorer av CYP3A4; känd allergi mot något studieläkemedel eller dess hjälpämnen; graviditet, amning eller vägran av effektiv preventivmedelsanvändning av patienter med fortplantningsförmåga; historia av definitiva neurologiska eller psykiatriska störningar (inklusive epilepsi och demens); andra tillstånd som bedöms olämpliga för inkludering av utredaren.

Studiedesign och behandlingsregim 3.1 Studiedesign Detta är en öppen, ensidig fas II-prospektiv studie utan randomisering eller blindning. Planerat urval är 30 patienter, beräknat baserat på ett Pearson chi-två-test för att upptäcka en ökning av klinisk responsfrekvens från 40 % till 80 % (styrka=0,8, en-sidig signifikansnivå=0,20, 10 % bortfallsfrekvens).

3.2 Behandlingsregim Kombinationsbehandlingen inkluderar tre komponenter: dubbeldos tredje generationens EGFR-TKI (oral osimertinib 160 mg en gång dagligen, furmonertinib 160 mg en gång dagligen, eller almonertinib 220 mg en gång dagligen); intratekal pemetrexed (administreras via lumbalpunktion, Ommaya-reservoar eller intratekal pump, med induktionsfas: 10 mg två gånger per vecka i 4 veckor, underhållsfas: 10 mg en gång per vecka i 4 veckor, konsolideringsfas: 30 mg var 4:e vecka tills sjukdomsprogression eller outhärdlig toxicitet); och bevacizumab 7,5 mg/kg administrerat intravenöst.

3.3 Dosjustering och hantering För missade doser: om kräkning inträffar kort efter läkemedelsadministration, ges ingen omdos; för missade doser inom 2 timmar från schemalagd tid, tillförs dosen, annars hoppas den över utan cykeljustering. För intratekal pemetrexed krävs administration ANC ≥1,5×10⁹/L, PLT ≥75×10⁹/L, Hb ≥80 g/L och ≤grad 2 trötthet, oral mukositis eller neurotoxicitet; för ≥grad 3 hematologisk eller icke-hematologisk toxicitet, minskas nästa dos med 10 mg. För bevacizumab, grad 3-4 relaterade biverkningar (AEs) kräver behandlingsuppehåll tills återhämtning till ≤grad 1, sedan återupptagning vid ursprungsdos; permanent avbrott övervägs om toxiciteten inte upphör eller utgör pågående risker.

Studieprocedurer 4.1 Screeningsperiod (D-28 till D-1) Inom 28 dagar före inkludering slutför deltagarna undertecknande av informerat samtycke, insamling av demografiska och sjukhistoriedata, tumörbildtagning (bröstkorg/buk/bäcken CT/MRI inom 4 veckor), ekkardiogram, läkemedelsallergihistorikgranskning och samtidig läkemedelsdokumentation. Inom 14 dagar före läkemedelsadministration inkluderas ytterligare bedömningar: ECOG PS-poängsättning, fysisk undersökning, laboratorietester (blodstatus, urinstatus, blodkemi, fekal occult blod, koagulationsfunktion), elektrokardiogram, graviditetstest, hjärtmuskelenzymprofil, HIV/hepatit B/hepatit C-screening, sköldkörtelfunktionstest och CSF-undersökning. Behörighet bekräftas först efter att alla inklusions- och exklusionskriterier uppfyllts.

4.2 Behandlingsperiod I cykel 1 (månad 1) inkluderar bedömningar vitalparametrar, fysisk undersökning, AE-övervakning, samtidig läkemedelsregistrering och läkemedelsadministration dag 1; ECOG PS-poängsättning, laboratorietester, elektrokardiogram och AE-övervakning dag 14; och bildbedömning dag 28. För cykel 3 och senare är dag 1-bedömningar samma som dag 14 i cykel 1, dag 14 inkluderar ECOG PS-poängsättning, vitalparametrar, fysisk undersökning och AE-övervakning, och bildbedömning utförs dag 56. Bildbedömningsfrekvens är var 4:e vecka för de första 2 cyklerna, sedan var 8:e vecka, och var 12:e vecka efter 1 års uppföljning. Extrakraniella lesioner utvärderas enligt RECIST v1.1, och intrakraniella lesioner enligt RANO-LM-kriterier.

4.3 Uppföljningsperiod Säkerhetsuppföljning genomförs 30 dagar efter sista studieläkemedelsadministration, upprepar bedömningar utförda vid behandlingsavslut. Överlevnadsuppföljning sker var 3:e månad ±14 dagar för att samla överlevnadsstatus och efterföljande behandlingsinformation, med bildbedömningar enligt behandlingsperiodschemat tills ny antikancerbehandling initieras eller sjukdomsprogression inträffar.

Studieendpunkter 5.1 Primär endpoint Primär endpoint är leptomeningeal metastas total responsfrekvens (LM-ORR) utvärderad enligt RANO-LM-kriterier.

5.2 Sekundära endpoints Sekundära endpoints inkluderar livskvalitet (QoL) bedömd med QLQ-C30-skalan; leptomeningeal metastas progressionsfri överlevnad (LM-PFS), definierad som tiden från behandlingsstart till LM-progression eller död; total överlevnad (OS), definierad som tiden från behandlingsstart till död eller senaste uppföljning; förbättring och varaktighet av neurologiska symptom/tecken (från datum för signifikant/partiell förbättring till försämring på grund av LM-progression); förbättring och varaktighet av ECOG PS (från datum för ECOG-poängförbättring till försämring på grund av LM-progression); och säkerhetsprofil.

5.3 Explorativ endpoint Den explorativa endpointen är sambandet mellan CSF genetiska egenskaper och prognos/effektprediktion hos patienter med LM efter resistens mot standarddos tredje generationens EGFR-TKI.