Dose Doppia di EGFR-TKI di Terza Generazione Più Bevacizumab e Chemioterapia Intratecale per NSCLC Metastatico Leptomeningeo Refrattario: Uno Studio di Fase II

Popolazione dello studio 2.1 Criteri di inclusione I partecipanti devono soddisfare tutti i seguenti criteri per essere arruolati: età ≥18 anni al momento della firma del modulo di consenso informato, indipendentemente dal genere; NSCLC avanzato o metastatico confermato istologicamente o citologicamente, stadio IV secondo la classificazione TNM IASLC 8a edizione (2015); presenza di mutazioni sensibili EGFR (delezione dell'esone 19 o mutazione dell'esone 21), con progressione LM dopo precedente trattamento con EGFR-TKI di terza generazione a dose standard (sequenze di trattamento consentite: 1a+3a generazione, 2a+3a generazione, o 3a generazione diretta), nessuna restrizione sul numero di precedenti linee di chemioterapia, e lesioni cerebrali parenchimali ed extracraniche stabili; punteggio ECOG Performance Status (PS) di 0-3; funzione degli organi principali normale, inclusa emoglobina (Hb) ≥90g/L, conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥1.5×10⁹/L, piastrine (PLT) ≥100×10⁹/L, conta dei globuli bianchi (WBC) ≥3.0×10⁹/L (senza trasfusione di sangue o stimolanti ematopoietici entro 14 giorni), alanina transaminasi (ALT) e aspartato transaminasi (AST) ≤2.5×limite superiore del normale (ULN), bilirubina totale (TBIL) ≤1.5×ULN, creatinina sierica (Cr) ≤1.5×ULN o clearance della creatinina ≥50ml/min (per pazienti con metastasi epatiche: TBIL ≤3×ULN, ALT e AST ≤5×ULN), tempo di tromboplastina parziale attivato (APTT), rapporto internazionale normalizzato (INR) e tempo di protrombina (PT) ≤1.5×ULN, e frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) ≥50% mediante ecografia Doppler; conformità ai requisiti del periodo di washout (≥21 giorni dall'ultima dose di chemioterapia se nessuna radioterapia precedente, ≥14 giorni dalla fine della radioterapia locale per metastasi cerebrali parenchimali, ≥30 giorni dalla resezione chirurgica di metastasi cerebrali parenchimali con completo recupero dalla tossicità acuta); tempo di sopravvivenza atteso ≥3 mesi; capacità di deglutire farmaci orali (o ricevere farmaci frantumati tramite tubo gastrostomico se impossibilità a deglutire); per donne in età fertile, test di gravidanza negativo (siero o urina) entro 14 giorni prima dell'arruolamento e accordo a utilizzare contraccettivi efficaci durante lo studio e per 3 mesi dopo l'ultima somministrazione del farmaco in studio; per uomini, sterilizzazione chirurgica o accordo a utilizzare contraccettivi efficaci nello stesso periodo; partecipazione volontaria, consenso informato firmato (o da rappresentante legale) e buona compliance attesa con le procedure dello studio.

2.2 Criteri di esclusione I partecipanti saranno esclusi se soddisfano uno qualsiasi dei seguenti: intervento chirurgico maggiore entro 4 settimane prima dell'inizio del trattamento di studio o intervento chirurgico pianificato durante lo studio; infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV) o sindrome da immunodeficienza acquisita (AIDS) nota; infezioni batteriche o fungine attive che richiedono antibiotici per via endovenosa all'inizio del trattamento di studio; storia di malattia polmonare interstiziale, malattia polmonare interstiziale indotta da farmaci, polmonite da radiazioni che richiede trattamento steroideo, o segni di malattia polmonare interstiziale clinicamente attiva; eventi tromboembolici arteriosi/venosi entro 6 mesi prima dell'arruolamento (inclusi ictus cerebrale, trombosi venosa profonda, o embolia polmonare); storia significativa di malattia cardiovascolare (insufficienza cardiaca congestizia di classe New York Heart Association >2, angina instabile, infarto miocardico entro 3 mesi prima della firma del consenso informato, aritmie sintomatiche che richiedono trattamento, o intervallo QT corretto medio (QTcF) >470ms su 3 elettrocardiogrammi consecutivi); storia di altri tumori maligni sistemici entro 5 anni (esclusi carcinoma basocellulare della pelle curato, carcinoma in situ della cervice uterina e carcinoma ovarico); uso di farmaci o integratori noti per essere forti induttori di CYP3A4; allergia nota a qualsiasi farmaco in studio o ai suoi eccipienti; gravidanza, allattamento, o rifiuto di contraccettivi efficaci da parte di pazienti potenzialmente fertili; storia di disturbi neurologici o psichiatrici definiti (inclusi epilessia e demenza); altre condizioni ritenute non idonee per l'arruolamento dallo sperimentatore.

Design dello studio e Regime di trattamento 3.1 Design dello studio Questo è uno studio prospettico di fase II a braccio singolo in aperto, senza randomizzazione o cieco. La dimensione campionaria pianificata è di 30 pazienti, calcolata sulla base di un test chi-quadrato di Pearson per rilevare un aumento del tasso di risposta clinica dal 40% all'80% (potenza=0.8, livello di significatività unilaterale=0.20, tasso di abbandono=10%).

3.2 Regime di trattamento Il trattamento combinato include tre componenti: doppia dose di EGFR-TKI di terza generazione (osimertinib orale 160mg una volta al giorno, furmonertinib 160mg una volta al giorno, o almonertinib 220mg una volta al giorno); pemetrexed intratecale (somministrato tramite puntura lombare, serbatoio di Ommaya, o pompa intratecale, con fase di induzione: 10mg due volte a settimana per 4 settimane, fase di mantenimento: 10mg una volta a settimana per 4 settimane, fase di consolidamento: 30mg ogni 4 settimane fino a progressione della malattia o tossicità insopportabile); e bevacizumab 7.5mg/kg somministrato per via endovenosa.

3.3 Modifica della dose e Gestione Per dosi dimenticate: se si verifica vomito poco dopo la somministrazione del farmaco, non viene somministrata una dose aggiuntiva; per dosi dimenticate entro 2 ore dall'orario programmato, la dose viene integrata, altrimenti, viene saltata senza modifica del ciclo. Per pemetrexed intratecale, la somministrazione richiede ANC ≥1.5×10⁹/L, PLT ≥75×10⁹/L, Hb ≥80g/L, e ≤Grado 2 di affaticamento, mucosite orale, o neurotossicità; per tossicità ematologica o non ematologica di Grado ≥3, la dose successiva viene ridotta di 10mg. Per bevacizumab, eventi avversi (AE) correlati di Grado 3-4 richiedono sospensione del trattamento fino al recupero a ≤Grado 1, quindi ripresa alla dose originale; viene considerata la sospensione permanente se la tossicità non si risolve o presenta rischi continuativi.

Procedure dello studio 4.1 Periodo di screening (D-28 a D-1) Entro 28 giorni prima dell'arruolamento, i partecipanti completano la firma del consenso informato, raccolta di dati demografici e anamnestici, imaging tumorale (TC/RM torace/addome/bacino entro 4 settimane), ecocardiogramma, revisione della storia di allergie ai farmaci e documentazione dei farmaci concomitanti. Entro 14 giorni prima della somministrazione del farmaco, ulteriori valutazioni includono punteggio ECOG PS, esame fisico, test di laboratorio (emocromo, esame delle urine, biochimica ematica, sangue occulto nelle feci, funzione della coagulazione), elettrocardiogramma, test di gravidanza, profilo enzimatico miocardico, screening HIV/epatite B/epatite C, test della funzione tiroidea ed esame del CSF. L'idoneità viene confermata solo dopo che tutti i criteri di inclusione ed esclusione sono stati soddisfatti.

4.2 Periodo di trattamento Nel Ciclo 1 (Mese 1), le valutazioni includono segni vitali, esame fisico, monitoraggio AE, registrazione dei farmaci concomitanti e somministrazione del farmaco il Giorno 1; punteggio ECOG PS, test di laboratorio, elettrocardiogramma e monitoraggio AE il Giorno 14; e valutazione imaging il Giorno 28. Per il Ciclo 3 e oltre, le valutazioni del Giorno 1 sono le stesse del Giorno 14 del Ciclo 1, il Giorno 14 include punteggio ECOG PS, segni vitali, esame fisico e monitoraggio AE, e la valutazione imaging viene eseguita il Giorno 56. La frequenza della valutazione imaging è ogni 4 settimane per i primi 2 cicli, poi ogni 8 settimane, e ogni 12 settimane dopo 1 anno di follow-up. Le lesioni extracraniche sono valutate secondo RECIST v1.1, e le lesioni intracraniche secondo criteri RANO-LM.

4.3 Periodo di follow-up Il follow-up di sicurezza viene condotto 30 giorni dopo l'ultima somministrazione del farmaco in studio, ripetendo le valutazioni effettuate alla fine del trattamento. Il follow-up di sopravvivenza avviene ogni 3 mesi ±14 giorni per raccogliere lo stato di sopravvivenza e informazioni sul trattamento successivo, con valutazioni imaging secondo il programma del periodo di trattamento fino all'inizio di un nuovo trattamento antitumorale o alla progressione della malattia.

Endpoint dello studio 5.1 Endpoint primario L'endpoint primario è il tasso di risposta complessiva per metastasi leptomeningee (LM-ORR) valutato secondo criteri RANO-LM.

5.2 Endpoint secondari Gli endpoint secondari includono qualità della vita (QoL) valutata dalla scala QLQ-C30; sopravvivenza libera da progressione per metastasi leptomeningee (LM-PFS), definita come il tempo dall'inizio del trattamento alla progressione LM o morte; sopravvivenza globale (OS), definita come il tempo dall'inizio del trattamento alla morte o all'ultimo follow-up; miglioramento e durata dei sintomi/segni neurologici (dalla data del miglioramento significativo/parziale al deterioramento dovuto a progressione LM); miglioramento e durata dell'ECOG PS (dalla data del miglioramento del punteggio ECOG al deterioramento dovuto a progressione LM); e profilo di sicurezza.

5.3 Endpoint esplorativo L'endpoint esplorativo è la correlazione tra le caratteristiche genetiche del CSF e la prognosi/predizione di efficacia in pazienti con LM dopo resistenza a EGFR-TKI di terza generazione a dose standard.