Dobbeltdosis tredjegenerations EGFR-TKI plus bevacizumab og intratekal kemoterapi for refraktær leptomeningeal metastatisk NSCLC: En fase II-studie

Studiepopulation 2.1 Inklusionskriterier Deltagere skal opfylde alle følgende kriterier for at blive inkluderet: alder ≥18 år på tidspunktet for underskrevet informeret samtykke, uanset køn; histologisk eller cytologisk bekræftet fremskreden eller metastatisk NSCLC, stadie IV ifølge 8. udgave af IASLC TNM-klassifikation (2015); tilstedeværelse af EGFR-følsomme mutationer (exon 19 deletion eller exon 21 mutation), med LM-progression efter tidligere standarddosis tredje generations EGFR-TKI-behandling (tilladte behandlingssekvenser: 1.+3. generation, 2.+3. generation eller direkte 3. generation), ingen begrænsning på antallet af tidligere kemoterapilinjer og stabile parenchymale hjerne- og ekstrakranielle læsioner; ECOG Performance Status (PS) score på 0-3; normal større organfunktion, inklusive hæmoglobin (Hb) ≥90g/L, absolut neutrofilantal (ANC) ≥1,5×10⁹/L, trombocytter (PLT) ≥100×10⁹/L, hvide blodlegemer (WBC) ≥3,0×10⁹/L (uden blodtransfusion eller hæmatopoietiske stimulanter inden for 14 dage), alanin transaminase (ALT) og aspartat transaminase (AST) ≤2,5×øvre normalgrænse (ULN), total bilirubin (TBIL) ≤1,5×ULN, serum kreatinin (Cr) ≤1,5×ULN eller kreatinin clearance ≥50ml/min (for patienter med levermetastase: TBIL ≤3×ULN, ALT og AST ≤5×ULN), aktiveret partiel tromboplastintid (APTT), international normaliseret forhold (INR) og protrombin tid (PT) ≤1,5×ULN, og venstre ventrikulær udstødningsfraktion (LVEF) ≥50% ved doppler ultralyd; overholdelse af washout-periode krav (≥21 dage siden sidste kemoterapidosis hvis ingen tidligere stråleterapi, ≥14 dage siden afslutning af lokal stråleterapi for parenchymale hjerne metastaser, ≥30 dage siden kirurgisk resektion af parenchymale hjerne metastaser med fuld restitution fra akut toksicitet); forventet overlevelsetid ≥3 måneder; evne til at synke orale lægemidler (eller modtage knuste lægemidler via gastrostomi rør hvis ude af stand til at synke); for kvinder i den fertile alder, negativ graviditetstest (serum eller urin) inden for 14 dage før inklusion og aftale om at bruge effektiv prævention under studiet og i 3 måneder efter sidste studielægemiddel administration; for mænd, kirurgisk sterilisation eller aftale om at bruge effektiv prævention i samme periode; frivillig deltagelse, underskrevet informeret samtykke (eller af juridisk repræsentant) og god forventet compliance med studieprocedurer.

2.2 Eksklusionskriterier Deltagere vil blive ekskluderet, hvis de opfylder et af følgende: større kirurgi inden for 4 uger før start af studiebehandling eller planlagt kirurgi under studiet; human immundefekt virus (HIV) infektion eller kendt erhvervet immundefekt syndrom (AIDS); aktive bakterielle eller svampeinfektioner, der kræver intravenøse antibiotika ved start af studiebehandling; historie med interstitiel lungesygdom, lægemiddel-induceret interstitiel lungesygdom, strålingspneumonitis, der kræver steroidbehandling, eller tegn på klinisk aktiv interstitiel lungesygdom; arterielle/venøse tromboemboliske hændelser inden for 6 måneder før inklusion (inklusive cerebrovaskulær ulykke, dyb venetrombose eller lungeemboli); signifikant kardiovaskulær sygdoms historie (New York Heart Association klasse >2 kongestivt hjertesvigt, ustabil angina, myokardieinfarkt inden for 3 måneder før underskrevet informeret samtykke, symptomatiske arytmier, der kræver behandling, eller middel korrigeret QT-interval (QTcF) >470ms på 3 på hinanden følgende elektrokardiogrammer); historie med andre systemiske maligne tumorer inden for 5 år (undtagen helbredt basalcellekarcinom i huden, carcinoma in situ i cervix, og æggestokkræft); brug af lægemidler eller kosttilskud kendt for at være stærke induktorer af CYP3A4; kendt allergi over for ethvert studielægemiddel eller dets hjælpestoffer; graviditet, amning eller afvisning af effektiv prævention af patienter med reproduktionspotentiale; historie med klare neurologiske eller psykiatriske lidelser (inklusive epilepsi og demens); andre forhold anset for uegnede til inklusion af undersøgeren.

Studiedesign og Behandlingsregime 3.1 Studiedesign Dette er et åbent, enkelt-armet fase II prospektivt studie uden randomisering eller blinding.
Den planlagte stikprøvestørrelse er 30 patienter, beregnet baseret på en Pearson chi-square test for at påvise en stigning i klinisk responsrate fra 40% til 80% (power=0,8,
ensidet signifikansniveau=0,20,
10% frafaldsrate).

3.2 Behandlingsregime Den kombinerede behandling inkluderer tre komponenter: dobbeltdosis tredje generations EGFR-TKI (oral osimertinib 160mg en gang dagligt, furmonertinib 160mg en gang dagligt, eller almonertinib 220mg en gang dagligt); intratekal pemetrexed (administreret via lumbalpunktur, Ommaya reservoir eller intratekal pumpe, med induktionsfase: 10mg to gange ugentligt i 4 uger, vedligeholdelsesfase: 10mg en gang ugentligt i 4 uger, konsolideringsfase: 30mg hver 4. uge indtil sygdomsprogression eller utålelig toksicitet); og bevacizumab 7,5mg/kg administreret intravenøst.

3.3 Dosisjustering og Management For glemte doser: hvis opkastning forekommer kort efter lægemiddeladministration, gives ingen gen-dosis; for glemte doser inden for 2 timer af planlagt tid, suppleres dosen, ellers springes den over uden cyklusjustering.
For intratekal pemetrexed kræver administration ANC ≥1,5×10⁹/L,
PLT ≥75×10⁹/L, Hb ≥80g/L, og ≤Grad 2 træthed, oral mucositis eller neurotoksisitet; for Grad ≥3 hæmatologisk eller ikke-hæmatologisk toksicitet, reduceres næste dosis med 10mg.
For bevacizumab kræver Grad 3-4 relaterede bivirkninger (AEs) behandlingspause indtil restitution til ≤Grad 1, derefter genoptagelse med original dosis; permanent afbrydelse overvejes, hvis toksicitet ikke løses eller udgør løbende risici.

Studieprocedurer 4.1 Screeningperiode (D-28 til D-1) Inden for 28 dage før inklusion, gennemfører deltagere underskrevet informeret samtykke, indsamling af demografiske og medicinske historiedata, tumor billeddannelse (bryst/bukken/bækken CT/MRI inden for 4 uger), ekkokardiogram, lægemiddelallergihistorie gennemgang og samtidig medicin dokumentation.
Inden for 14 dage før lægemiddeladministration, inkluderer yderligere vurderinger ECOG PS scoring, fysisk undersøgelse, laboratorieprøver (blodrutine, urinrutine, blodbiokemi, fæces okkult blod, koagulationsfunktion), elektrokardiogram, graviditetstest, myokardieenzymprofil, HIV/hepatitis B/hepatitis C screening, skjoldbruskkirtelfunktionstest og CSF-undersøgelse.
Berettigelse bekræftes først efter, at alle inklusions- og eksklusionskriterier er opfyldt.

4.2 Behandlingsperiode I Cyklus 1 (Måned 1) inkluderer vurderinger vitale tegn, fysisk undersøgelse, AE-overvågning, samtidig medicin registrering og lægemiddeladministration på Dag 1; ECOG PS scoring, laboratorieprøver, elektrokardiogram og AE-overvågning på Dag 14; og billeddannelsesvurdering på Dag 28.
For Cyklus 3 og derover, er Dag 1 vurderinger de samme som Dag 14 i Cyklus 1, Dag 14 inkluderer ECOG PS scoring, vitale tegn, fysisk undersøgelse og AE-overvågning, og billeddannelsesvurdering udføres på Dag 56.
Billeddannelsesvurderingsfrekvens er hver 4. uge for de første 2 cyklusser, derefter hver 8. uge, og hver 12. uge efter 1 års opfølgning.
Ekstrakranielle læsioner evalueres per RECIST v1.1, og intrakranielle læsioner per RANO-LM kriterier.

4.3 Opfølgningsperiode Sikkerhedsopfølgning udføres 30 dage efter sidste studielægemiddel administration, gentagende de vurderinger udført ved behandlingsafslutning.
Overlevelsesopfølgning forekommer hver 3. måned ±14 dage for at indsamle overlevelsesstatus og efterfølgende behandlingsinformation, med billeddannelsesvurderinger som per behandlingsperiode tidsplan indtil ny antikræftbehandlingsstart eller sygdomsprogression.

Studieendepunkter 5.1 Primært Endepunkt Det primære endepunkt er leptomeningeal metastase overall responsrate (LM-ORR) evalueret af RANO-LM kriterier.

5.2 Sekundære Endepunkter Sekundære endepunkter inkluderer livskvalitet (QoL) vurderet af QLQ-C30 skalaen; leptomeningeal metastase progressionsfri overlevelse (LM-PFS), defineret som tiden fra behandlingsstart til LM-progression eller død; overall overlevelse (OS), defineret som tiden fra behandlingsstart til død eller sidste opfølgning; forbedring og varighed af neurologiske symptomer/tegn (fra dato for signifikant/delvis forbedring til forværring på grund af LM-progression); forbedring og varighed af ECOG PS (fra dato for ECOG score forbedring til forværring på grund af LM-progression); og sikkerhedsprofil.

5.3 Eksplorativt Endepunkt Det eksplorative endepunkt er sammenhængen mellem CSF genetiske karakteristika og prognose/effektivitetsprædiktion hos patienter med LM efter resistens mod standarddosis tredje generations EGFR-TKI.