寡精子症および精子無力症を有する男性におけるL-カルニチン治療への反応に対するtdrd9遺伝子変異の影響

乏精子症を中心とした男性不妊の遺伝的基盤とTDRD9の役割 不妊は世界的な主要な健康問題であり、世界中の約10〜15％のカップルに影響を及ぼしています。 男性要因はこれらのケースの約20〜50％で、単独原因または女性要因との組み合わせで不妊に寄与しています。 診断技術の進歩にもかかわらず、男性不妊の病因は患者の相当な割合で未解明であり、したがって特発性不妊と分類されています。 男性不妊のさまざまな原因の中で、精子産生と機能の異常が最も頻繁な基礎病理を構成しています。

無精子症は、精液中に精子が完全に存在しないと定義され、男性不妊の最も重度の症状の一つです。 一般男性人口の約1％に影響を及ぼし、男性の不妊症例の15％以上を占めています。 無精子症は閉塞性または非閉塞性であり、後者は精子形成の内在的欠陥を反映し、しばしば遺伝的基盤を持っています。

乏精子症は、精子濃度の低下を特徴とし、男性不妊のもう一つの主要な要因であり、しばしばより軽度ではあるが臨床的に有意な精子形成不全を表します。 世界保健機関（WHO）2021年の基準値によると、乏精子症は精子濃度が1ミリリットルあたり1600万精子未満（95％信頼区間：1500〜1800万/mL）と定義されています。 環境、生活習慣、内分泌、感染性要因が関与しているとされていますが、乏精子症には強い遺伝的要素があることを示す証拠が蓄積されています。 それにもかかわらず、その分子および遺伝的基盤は部分的にしか理解されていません。

乏精子症と無精子症の遺伝的異常 遺伝的欠陥は、他の理由で説明できない乏精子症と無精子症の主要な要因としてますます認識されています。 古典的な遺伝的異常には、クラインフェルター症候群（47,XXY）、均衡転座、逆位などの数的および構造的染色体異常が含まれます。 Y染色体の無精子症因子（AZF）領域（AZFa、AZFb、AZFc）内の微小欠失は、精子形成障害の最も確立された遺伝的原因の一つです。 さらに、嚢胞性線維症膜透過性調節因子（CFTR）遺伝子の変異は、先天性両側精管欠損と閉塞性無精子症と一般的に関連しています。

これらのよく特徴づけられた異常を超えて、次世代シーケンシング技術により、精子形成に関与する可能性のある数百の遺伝子の同定が可能になりました。 現在までに、400以上の遺伝子が男性不妊調節に特異的または潜在的に関連していると報告されており、精子形成障害の基礎となる顕著な遺伝的多様性を反映しています。 精子形成中のリボソーム機能に役割を果たすRPL10Lや、生殖細胞発達に関与するMAGEBなどの遺伝子の変異が乏精子症に関与しているとされています。 しかし、これらの発見にもかかわらず、限られた数の遺伝子の病原性バリアントのみが男性不妊と確定的に関連付けられており、新規候補遺伝子への継続的な調査の必要性を強調しています。

TDRD9と精子形成におけるその役割 最近の研究は、Tudor Domain Containing 9（TDRD9）遺伝子を精子形成の重要な調節因子として強調しています。 TDRD9は、生殖細胞発達中のトランスポゾン要素を抑制する主要な防御メカニズムであるPIWI-interacting RNA（piRNA）経路において必須の役割を果たす生殖系列特異的RNAヘリカーゼをコードしています。 適切なトランスポゾン沈黙は、生殖細胞におけるゲノム安定性を維持するために重要であり、このプロセスの破壊は精子形成障害と不妊を引き起こす可能性があります。

TDRD9は精巣で高発現しており、有糸分裂精原細胞、減数分裂精母細胞、半数体精子細胞を含む生殖細胞発達の複数の段階で発現が検出されています。 機能研究は、TDRD9が長散在型核内因子-1（LINE-1）レトロトランスポゾンの沈黙に参加し、それにより生殖細胞の完全性を保護することを実証しています。 この経路の欠陥は、精子形成停止と非閉塞性無精子症に関連しています。

2024年の最近の研究は、TDRD9がヒト男性不妊に関与していることについて説得力のある臨床的証拠を提供しました。 特発性乏精子症の中国人家系において、TDRD9の複合ヘテロ接合変異、すなわちスプライス部位変異（c.1115+3A>G）とフレームシフト変異（c.958delC）が同定されました。 これらの変異は異常なmRNAスプライシングと短縮タンパク質産物をもたらし、TDRD9機能障害を引き起こしました。 この研究は、TDRD9機能不全と欠陥精子形成との因果関係を強化し、乏精子症に関与する遺伝子のスペクトルを拡大しました。