TDRD9 基因突变对少弱精子症患者L-肉碱治疗反应的影响

男性不育症的遗传基础：以少精子症为重点及TDRD9基因的作用 不孕不育是一个全球性的重大健康问题，影响全球约10-15%的夫妇。在这些病例中，男性因素导致的不育约占20-50%，既可能是单独原因，也可能与女性因素共同作用。尽管诊断技术有所进步，但在相当大比例的患者中，男性不育的病因仍不明确，因此被归类为特发性不育。在男性不育的各种原因中，精子生成和功能的异常构成了最常见的潜在病理。

无精子症，定义为精液中完全无精子，是男性不育最严重的表现之一。它影响约1%的普通男性人群，占男性不育病例的15%以上。无精子症可分为梗阻性或非梗阻性，后者反映了精子发生的固有缺陷，通常具有遗传基础。

少精子症，以精子浓度降低为特征，是男性不育的另一个主要因素，通常代表一种较轻但具有临床意义的生精障碍。根据世界卫生组织（WHO）2021年的参考值，少精子症定义为精子浓度低于每毫升1600万个精子（95%置信区间：1500-1800万/毫升）。尽管环境、生活方式、内分泌和感染因素被认为与之相关，但越来越多的证据表明少精子症具有很强的遗传成分。然而，其分子和遗传基础仍仅部分被理解。

少精子症和无精子症的遗传异常 遗传缺陷日益被认为是导致其他无法解释的少精子症和无精子症的主要原因。经典的遗传异常包括染色体数目和结构异常，如克氏综合征（47,XXY）、平衡易位和倒位。Y染色体无精子因子（AZF）区域（AZFa、AZFb和AZFc）的微缺失是导致精子发生受损的最明确的遗传原因之一。此外，囊性纤维化跨膜传导调节因子（CFTR）基因的突变通常与先天性双侧输精管缺如和梗阻性无精子症相关。

除了这些已明确特征的异常，下一代测序技术使得识别可能参与精子发生的数百个基因成为可能。迄今为止，已有超过400个基因被报道与男性生育调控特异性或潜在相关，反映了精子异常背后显著的遗传异质性。在精子发生过程中参与核糖体功能的RPL10L基因，以及参与生殖细胞发育的MAGEB基因等突变，已被认为与少精子症相关。然而，尽管有这些发现，仅有有限数量的基因的致病性变异被最终证实与男性不育相关，这突显了对新候选基因持续研究的必要性。

TDRD9及其在精子发生中的作用 最近的研究强调了Tudor Domain Containing 9（TDRD9）基因是精子发生的关键调节因子。TDRD9编码一种生殖系特异性的RNA解旋酶，在PIWI相互作用RNA（piRNA）通路中发挥重要作用，该通路是生殖细胞发育过程中抑制转座元件的关键防御机制。适当的转座子沉默对于维持生殖细胞的基因组稳定性至关重要，这一过程的破坏可能导致精子发生受损和不育。

TDRD9在睾丸中高度表达，在生殖细胞发育的多个阶段（包括有丝分裂的精原细胞、减数分裂的精母细胞和单倍体的精子细胞）均检测到其表达。功能研究表明，TDRD9参与长散布核元件-1（LINE-1）逆转录转座子的沉默，从而保护生殖细胞的完整性。该通路的缺陷与生精阻滞和非梗阻性无精子症相关。

2024年的一项最新研究为TDRD9参与人类男性不育提供了有力的临床证据。在一个患有特发性少精子症的中国家庭中，发现了TDRD9基因的复合杂合突变，即一个剪接位点变异（c.1115+3A>G）和一个移码变异（c.958delC）。这些突变导致异常的mRNA剪接和截短的蛋白质产物，进而损害TDRD9功能。这项研究加强了TDRD9功能障碍与精子发生缺陷之间的因果关系，并扩展了与少精子症相关的基因谱。