Vliv mutací genu tdrd9 na terapeutickou odpověď na L-karnitin u oligoasthenozoospermických mužů

Genetický základ mužské neplodnosti se zaměřením na oligozoospermii a roli genu TDRD9 Neplodnost představuje závažný celosvětový zdravotní problém, který postihuje přibližně 10–15 % párů na celém světě. Mužské faktory přispívají k neplodnosti téměř ve 20–50 % těchto případů, a to buď jako izolovaná příčina, nebo v kombinaci s faktory ženskými. Navzdory pokrokům v diagnostických technikách zůstává etiologie mužské neplodnosti u značné části pacientů neidentifikována, a je proto klasifikována jako idiopatická neplodnost. Mezi různými příčinami mužské neplodnosti představují abnormality ve tvorbě a funkci spermií nejčastější základní patologii.

Azoospermie, definovaná jako úplná absence spermií v ejakulátu, je jedním z nejzávažnějších projevů mužské neplodnosti. Postihuje přibližně 1 % obecné mužské populace a představuje více než 15 % případů neplodnosti u mužů. Azoospermie může být obstrukční nebo neobstrukční, přičemž druhá jmenovaná odráží vnitřní defekty ve spermatogenezi a často má genetický základ.

Oligozoospermie, charakterizovaná sníženou koncentrací spermií, je dalším významným přispěvatelem k mužské neplodnosti a často představuje mírnější, ale klinicky významné selhání spermatogeneze. Podle referenčních hodnot Světové zdravotnické organizace (WHO) z roku 2021 je oligozoospermie definována jako koncentrace spermií pod 16 milionů spermií na mililitr (95% interval spolehlivosti: 15–18 milionů/mL). Ačkoli byly zmiňovány environmentální, životní stylové, endokrinní a infekční faktory, rostoucí důkazy naznačují, že oligozoospermie má silnou genetickou složku. Přesto její molekulární a genetické základy zůstávají jen částečně pochopeny.

Genetické abnormality u oligozoospermie a azoospermie Genetické defekty jsou stále více uznávány jako hlavní přispěvatelé k jinak nevysvětlitelné oligozoospermii a azoospermii. Klasické genetické abnormality zahrnují numerické a strukturální chromozomální anomálie, jako je Klinefelterův syndrom (47,XXY), vyvážené translokace a inverze. Mikrodelece v rámci oblastí faktoru azoospermie (AZF) na chromozomu Y (AZFa, AZFb a AZFc) patří mezi nejlépe prokázané genetické příčiny porušené spermatogeneze. Kromě toho jsou mutace v genu regulátoru transmembránové vodivosti cystické fibrózy (CFTR) běžně spojovány s vrozenou oboustrannou absencí chámovodu a obstrukční azoospermií.

Kromě těchto dobře charakterizovaných abnormalit umožnily technologie sekvenování nové generace identifikaci stovek genů potenciálně zapojených do spermatogeneze. Dosud bylo hlášeno více než 400 genů specificky nebo potenciálně spojených s regulací mužské fertility, což odráží pozoruhodnou genetickou heterogenitu podkládající dyszoospermii. Mutace v genech, jako je RPL10L, který hraje roli v ribozomální funkci během spermatogeneze, a MAGEB, zapojený do vývoje zárodečných buněk, byly spojeny s oligozoospermií. Avšak i přes tyto objevy byly patogenní varianty pouze u omezeného počtu genů přesvědčivě spojeny s mužskou neplodností, což zdůrazňuje potřebu pokračujícího výzkumu nových kandidátních genů.

TDRD9 a jeho role ve spermatogenezi Nedávné studie zdůraznily gen Tudor Domain Containing 9 (TDRD9) jako klíčového regulátora spermatogeneze. TDRD9 kóduje zárodečnou RNA helikázu specifickou pro zárodečnou linii, která hraje nezbytnou roli v dráze interagující s PIWI RNA (piRNA), klíčovém obranném mechanismu, který potlačuje transponovatelné elementy během vývoje zárodečných buněk. Správné umlčení transpozonů je zásadní pro udržení genomové stability v zárodečných buňkách, a narušení tohoto procesu může vést k porušené spermatogenezi a neplodnosti.

TDRD9 je vysoce exprimován ve varlatech, přičemž jeho exprese je detekována v mnoha stádiích vývoje zárodečných buněk, včetně mitotických spermatogonií, meiotických spermatocytů a haploidních spermatid. Funkční studie prokázaly, že TDRD9 se podílí na umlčení retrotranspozonů dlouhých rozptýlených nukleárních elementů-1 (LINE-1), čímž chrání integritu zárodečných buněk. Defekty v této dráze byly spojeny se zastavením spermatogeneze a neobstrukční azoospermií.

Nedávná studie z roku 2024 poskytla přesvědčivé klinické důkazy o zapojení TDRD9 do mužské neplodnosti u lidí. V čínské rodině s idiopatickou oligozoospermií byly identifikovány složené heterozygotní mutace v TDRD9 – konkrétně varianta sestřihového místa (c.1115+3A>G) a frameshiftová varianta (c.958delC). Tyto mutace vedly k abnormálnímu sestřihu mRNA a zkráceným proteinovým produktům, což vedlo k narušené funkci TDRD9. Tato studie posílila kauzální souvislost mezi dysfunkcí TDRD9 a defektní spermatogenezí a rozšířila spektrum genů spojených s oligozoospermií.