Auswirkung von TDRD9-Genmutationen auf das therapeutische Ansprechen auf L-Carnitin bei oligoasthenozoospermen Männern

Genetische Grundlagen der männlichen Infertilität mit Schwerpunkt auf Oligozoospermie und der Rolle von TDRD9 Infertilität stellt ein bedeutendes globales Gesundheitsproblem dar, das etwa 10-15% der Paare weltweit betrifft. Männliche Faktoren tragen in fast 20-50% dieser Fälle zur Infertilität bei, entweder als alleinige Ursache oder in Kombination mit weiblichen Faktoren. Trotz Fortschritten bei diagnostischen Techniken bleibt die Ätiologie der männlichen Infertilität bei einem erheblichen Anteil der Patienten ungeklärt und wird daher als idiopathische Infertilität klassifiziert. Unter den verschiedenen Ursachen der männlichen Infertilität stellen Anomalien der Spermienproduktion und -funktion die häufigste zugrunde liegende Pathologie dar.

Azoospermie, definiert als vollständiges Fehlen von Spermatozoen im Ejakulat, ist eine der schwerwiegendsten Manifestationen männlicher Infertilität. Sie betrifft etwa 1% der allgemeinen männlichen Bevölkerung und macht mehr als 15% der Infertilitätsfälle bei Männern aus. Azoospermie kann obstruktiv oder nicht-obstruktiv sein, wobei letztere intrinsische Defekte der Spermatogenese widerspiegelt und häufig eine genetische Grundlage hat.

Oligozoospermie, gekennzeichnet durch eine reduzierte Spermienkonzentration, ist ein weiterer Hauptfaktor für männliche Infertilität und stellt oft ein milderes, aber klinisch signifikantes Versagen der Spermatogenese dar. Gemäß den Referenzwerten der Weltgesundheitsorganisation (WHO) 2021 wird Oligozoospermie als eine Spermienkonzentration unter 16 Millionen Spermatozoen pro Milliliter definiert (95% Konfidenzintervall: 15-18 Millionen/mL). Obwohl Umwelt-, Lebensstil-, endokrine und infektiöse Faktoren beteiligt sind, weisen zunehmende Hinweise darauf hin, dass Oligozoospermie eine starke genetische Komponente aufweist. Dennoch sind ihre molekularen und genetischen Grundlagen nur teilweise verstanden.

Genetische Anomalien bei Oligozoospermie und Azoospermie Genetische Defekte werden zunehmend als Hauptfaktoren für ansonsten unerklärte Oligozoospermie und Azoospermie anerkannt. Klassische genetische Anomalien umfassen numerische und strukturelle Chromosomenanomalien, wie das Klinefelter-Syndrom (47,XXY), balancierte Translokationen und Inversionen. Mikrodeletionen innerhalb der Azoospermiefaktor (AZF)-Regionen des Y-Chromosoms (AZFa, AZFb und AZFc) gehören zu den am besten etablierten genetischen Ursachen für beeinträchtigte Spermatogenese. Darüber hinaus sind Mutationen im Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator (CFTR)-Gen häufig mit dem kongenitalen bilateralen Fehlen des Vas deferens und obstruktiver Azoospermie assoziiert.

Jenseits dieser gut charakterisierten Anomalien haben Next-Generation-Sequenzierungstechnologien die Identifizierung von Hunderten von Genen ermöglicht, die möglicherweise an der Spermatogenese beteiligt sind. Bislang wurden mehr als 400 Gene berichtet, die spezifisch oder potenziell mit der Regulation der männlichen Fertilität assoziiert sind, was die bemerkenswerte genetische Heterogenität widerspiegelt, die Dyszoospermie zugrunde liegt. Mutationen in Genen wie RPL10L, das eine Rolle bei der ribosomalen Funktion während der Spermatogenese spielt, und MAGEB, das an der Keimzellentwicklung beteiligt ist, wurden mit Oligozoospermie in Verbindung gebracht. Trotz dieser Entdeckungen wurden pathogene Varianten in nur einer begrenzten Anzahl von Genen schlüssig mit männlicher Infertilität verknüpft, was den Bedarf an fortgesetzter Untersuchung neuer Kandidatengene unterstreicht.

TDRD9 und seine Rolle in der Spermatogenese Aktuelle Studien haben das Tudor Domain Containing 9 (TDRD9)-Gen als kritischen Regulator der Spermatogenese hervorgehoben. TDRD9 kodiert für eine keimbahnspezifische RNA-Helikase, die eine wesentliche Rolle im PIWI-interacting RNA (piRNA)-Signalweg spielt, einem zentralen Abwehrmechanismus, der transponierbare Elemente während der Keimzellentwicklung unterdrückt. Eine ordnungsgemäße Transposon-Silencing ist entscheidend für die Aufrechterhaltung der genomischen Stabilität in Keimzellen, und eine Störung dieses Prozesses kann zu beeinträchtigter Spermatogenese und Infertilität führen.

TDRD9 wird im Hoden hoch exprimiert, wobei die Expression über mehrere Stadien der Keimzellentwicklung nachgewiesen wird, einschließlich mitotischer Spermatogonien, meiotischer Spermatozyten und haploider Spermatiden. Funktionelle Studien haben gezeigt, dass TDRD9 an der Stilllegung von Long Interspersed Nuclear Element-1 (LINE-1)-Retrotransposons beteiligt ist und dadurch die Keimzellintegrität schützt. Defekte in diesem Signalweg wurden mit Spermatogenese-Arrest und nicht-obstruktiver Azoospermie assoziiert.

Eine aktuelle Studie aus dem Jahr 2024 lieferte überzeugende klinische Evidenz für die Beteiligung von TDRD9 an menschlicher männlicher Infertilität. In einer chinesischen Familie mit idiopathischer Oligozoospermie wurden compound-heterozygote Mutationen in TDRD9 – nämlich eine Splice-Site-Variante (c.1115+3A>G) und eine Frameshift-Variante (c.958delC) – identifiziert. Diese Mutationen führten zu aberrantem mRNA-Spleißen und verkürzten Proteinprodukten, was zu beeinträchtigter TDRD9-Funktion führte. Diese Studie stärkte den kausalen Zusammenhang zwischen TDRD9-Dysfunktion und defekter Spermatogenese und erweiterte das Spektrum der mit Oligozoospermie assoziierten Gene.