Indflydelse af tdrd9-genmutationer på den terapeutiske respons på L-carnitin hos oligoasthenozoospermiske mænd

Genetisk grundlag for mandlig infertilitet med fokus på oligozoospermi og TDRD9s rolle Infertilitet udgør et betydeligt globalt sundhedsproblem, som rammer cirka 10-15% af par verdens over. Mandlige faktorer bidrager til infertilitet i næsten 20-50% af disse tilfælde, enten som en isoleret årsag eller i kombination med kvindelige faktorer. På trods af fremskridt inden for diagnostiske teknikker forbliver årsagen til mandlig infertilitet uidentificeret hos en betydelig andel af patienter og klassificeres derfor som idiopatisk infertilitet. Blandt de forskellige årsager til mandlig infertilitet udgør unormaliteter i sædproduktion og -funktion den hyppigste underliggende patologi.

Azospermi, defineret som fuldstændig fravær af sædceller i udløsningen, er en af de mest alvorlige manifestationer af mandlig infertilitet. Den rammer cirka 1% af den generelle mandlige befolkning og står for mere end 15% af infertilitetstilfælde blandt mænd. Azospermi kan være obstruktiv eller ikke-obstruktiv, hvor sidstnævnte afspejler iboende defekter i sæddannelsen og ofte har en genetisk basis.

Oligozoospermi, karakteriseret ved reduceret sædkoncentration, er en anden væsentlig bidragyder til mandlig infertilitet og repræsenterer ofte en mildere, men klinisk signifikant sæddannelsessvigt. Ifølge Verdenssundhedsorganisationens (WHO) referenceværdier fra 2021 defineres oligozoospermi som en sædkoncentration under 16 millioner sædceller pr. milliliter (95% konfidensinterval: 15-18 millioner/mL). Selvom miljømæssige, livsstilsmæssige, endokrine og infektiøse faktorer er blevet knyttet til tilstanden, peger stigende evidens på, at oligozoospermi har en stærk genetisk komponent. Ikke desto mindre forbliver dens molekylære og genetiske grundlag kun delvist forstået.

Genetiske unormaliteter ved oligozoospermi og azospermi Genetiske defekter anerkendes i stigende grad som væsentlige bidragydere til ellers uforklarlig oligozoospermi og azospermi. Klassiske genetiske unormaliteter omfatter numeriske og strukturelle kromosomale anomalier, såsom Klinefelter syndrom (47,XXY), balancerede translocationer og inversioner. Mikrodeletioner inden for azospermifaktor (AZF) regionerne på Y-kromosomet (AZFa, AZFb og AZFc) er blandt de mest veletablerede genetiske årsager til nedsat sæddannelse. Derudover er mutationer i cystisk fibrose transmembran regulator (CFTR) genet almindeligt forbundet med medfødt bilateral fravær af sædlederen og obstruktiv azospermi.

Ud over disse velkarakteriserede unormaliteter har næste generations sekventeringsteknologier muliggjort identifikation af hundredvis af gener potentielt involveret i sæddannelse. Til dato er mere end 400 gener rapporteret specifikt eller potentielt forbundet med mandlig fertilitetsregulering, hvilket afspejler den bemærkelsesværdige genetiske heterogenitet, der ligger til grund for dyszoospermi. Mutationer i gener som RPL10L, som spiller en rolle i ribosomfunktion under sæddannelse, og MAGEB, involveret i kimecelleudvikling, er blevet knyttet til oligozoospermi. Men på trods af disse opdagelser er patogene varianter i kun et begrænset antal gener endegyldigt forbundet med mandlig infertilitet, hvilket understreger behovet for fortsat undersøgelse af nye kandidatgener.

TDRD9 og dens rolle i sæddannelse Nylige studier har fremhævet Tudor Domain Containing 9 (TDRD9) genet som en kritisk regulator af sæddannelse. TDRD9 koder for en kimecellespecifik RNA helikase, der spiller en afgørende rolle i PIWI-interagerende RNA (piRNA) vejen, en nøgleforsvarsmekanisme, der undertrykker transposable elementer under kimecelleudvikling. Korrekt transposonundertrykkelse er afgørende for at opretholde genomisk stabilitet i kimeceller, og afbrydelse af denne proces kan føre til nedsat sæddannelse og infertilitet.

TDRD9 er højt udtrykt i testiklen, med udtryk detekteret på tværs af flere stadier af kimecelleudvikling, inklusive mitotiske sædmoderceller, meiotiske sædceller og haploide sædlegemer. Funktionelle studier har demonstreret, at TDRD9 deltager i undertrykkelsen af lange indsatte nukleære element-1 (LINE-1) retrotransposoner, og beskytter derved kimecelleintegritet. Defekter i denne vej er blevet forbundet med sæddannelsesstop og ikke-obstruktiv azospermi.

Et nyligt studie fra 2024 leverede overbevisende klinisk evidens for TDRD9s involvering i menneskelig mandlig infertilitet. I en kinesisk familie med idiopatisk oligozoospermi blev sammensatte heterozygote mutationer i TDRD9 – nemlig en splice-site variant (c.1115+3A>G) og en frameshift variant (c.958delC) – identificeret. Disse mutationer resulterede i aberrant mRNA-splicing og trunkerede proteinprodukter, hvilket førte til nedsat TDRD9-funktion. Dette studie styrkede den årsagssammenhæng mellem TDRD9-dysfunktion og defekt sæddannelse og udvidede spektret af gener involveret i oligozoospermi.