Inverkan av TDRD9-genmutationer på den terapeutiska responsen till L-karnitin hos oligoastenozoospermiska män

Genetisk grund för manlig infertilitet med tonvikt på oligozoospermi och TDRD9:s roll Infertilitet utgör ett stort globalt hälsoproblem som drabbar cirka 10-15% av par världen över. Manliga faktorer bidrar till infertilitet i nästan 20-50% av dessa fall, antingen som en isolerad orsak eller i kombination med kvinnliga faktorer. Trots framsteg inom diagnostiska tekniker förblir etiologin för manlig infertilitet oidentifierad hos en betydande andel patienter och klassificeras därför som idiopatisk infertilitet. Bland de olika orsakerna till manlig infertilitet utgör avvikelser i spermieproduktion och -funktion den vanligaste underliggande patologin.

Azoospermi, definierad som fullständig frånvaro av spermier i ejakulatet, är en av de allvarligaste manifestationerna av manlig infertilitet. Den drabbar ungefär 1% av den allmänna manliga befolkningen och står för mer än 15% av infertilitetsfallen bland män. Azoospermi kan vara obstruktiv eller icke-obstruktiv, där den senare återspeglar inneboende defekter i spermatogenes och ofta har en genetisk grund.

Oligozoospermi, karakteriserad av reducerad spermiekoncentration, är en annan stor bidragande faktor till manlig infertilitet och representerar ofta en mildare men kliniskt signifikant spermatogenesrubbning. Enligt Världshälsoorganisationens (WHO) referensvärden från 2021 definieras oligozoospermi som en spermiekoncentration under 16 miljoner spermier per milliliter (95% konfidensintervall: 15-18 miljoner/mL). Även om miljö-, livsstils-, endokrina och infektionsfaktorer har kopplats till tillståndet, visar växande bevis att oligozoospermi har en stark genetisk komponent. Dess molekylära och genetiska grundförutsättningar förblir dock bara delvis förstådda.

Genetiska avvikelser vid oligozoospermi och azoospermi Genetiska defekter erkänns i allt högre grad som huvudbidragande faktorer till annars oförklarad oligozoospermi och azoospermi. Klassiska genetiska avvikelser inkluderar numeriska och strukturella kromosomavvikelser, såsom Klinefelters syndrom (47,XXY), balanserade translocationer och inversioner. Mikrodeletioner inom azoospermifaktor (AZF)-regionerna på Y-kromosomen (AZFa, AZFb och AZFc) är bland de mest väletablerade genetiska orsakerna till nedsatt spermatogenes. Dessutom är mutationer i cystisk fibros transmembranregulator (CFTR)-genen vanligtvis associerade med medfödd bilateral frånvaro av sädesledaren och obstruktiv azoospermi.

Utöver dessa väletablerade avvikelser har nästa generations sekvenseringstekniker möjliggjort identifiering av hundratals gener potentiellt involverade i spermatogenes. Hittills har mer än 400 gener rapporterats vara specifikt eller potentiellt associerade med manlig fertilitetsreglering, vilket återspeglar den anmärkningsvärda genetiska heterogeniteten bakom dyszoospermi. Mutationer i gener som RPL10L, som spelar en roll i ribosomfunktionen under spermatogenes, och MAGEB, involverad i könscellsutveckling, har kopplats till oligozoospermi. Men trots dessa upptäckter har patogena varianter i endast ett begränsat antal gener kunnat kopplas entydigt till manlig infertilitet, vilket belyser behovet av fortsatt forskning om nya kandidatgener.

TDRD9 och dess roll i spermatogenes Senare studier har framhävt Tudor Domain Containing 9 (TDRD9)-genen som en kritisk regulator av spermatogenes. TDRD9 kodar för en könscellspecifik RNA-helicas som spelar en väsentlig roll i PIWI-interagerande RNA (piRNA)-vägen, en nyckel försvarsmekanism som undertrycker transponerbara element under könscellsutveckling. Korrekt transposontystnad är avgörande för att upprätthålla genomisk stabilitet i könsceller, och störningar i denna process kan leda till nedsatt spermatogenes och infertilitet.

TDRD9 uttrycks kraftigt i testikeln, med detektion över flera stadier av könscellsutveckling, inklusive mitotiska spermatogonier, meiotiska spermatocyter och haploida spermatider. Funktionella studier har visat att TDRD9 deltar i tystnaden av långa intersprängda nukleära element-1 (LINE-1) retrotransposoner, vilket därmed skyddar könscellsintegriteten. Defekter i denna väg har associerats med spermatogenesstopp och icke-obstruktiv azoospermi.

En nyligen publicerad studie från 2024 gav övertygande kliniska bevis för TDRD9:s inblandning i mänsklig manlig infertilitet. I en kinesisk familj med idiopatisk oligozoospermi identifierades sammansatta heterozygota mutationer i TDRD9 – nämligen en splissnittsvariant (c.1115+3A>G) och en ramskiftsvariant (c.958delC). Dessa mutationer resulterade i avvikande mRNA-splicing och trunkerade proteinprodukter, vilket ledde till nedsatt TDRD9-funktion. Denna studie stärkte det orsakssambandet mellan TDRD9-dysfunktion och defekt spermatogenes och utvidgade spektrat av gener involverade i oligozoospermi.