올리고무정자증 남성에서 L-카르니틴 치료 반응에 대한 tdrd9 유전자 돌연변이의 영향
올리고무정자증 남성에서 L-카르니틴 치료 반응에 미치는 tdrd9 유전자 돌연변이의 영향
불임은 여전히 전 세계적으로 상당한 부담으로 남아 있습니다. 추정치에 따르면 전 세계적으로 10~15%의 부부가 불임을 경험하며, 남성 불임이 20~50%의 사례에서 근본 원인입니다. 그러나 대부분의 사례에서 원인은 알려지지 않았으며, 이를 특발성 불임이라고 합니다. 무정자증, 즉 정액 내 정자가 없는 상태는 남성 불임의 가장 흔한 이유 중 하나로, 일반 인구에서 유병률은 1%, 불임 남성에서는 15% 이상입니다.
소수정자증은 남성 불임의 주요 원인이지만, 그 유전적 기저는 부분적으로만 이해되고 있습니다. 소수정자증은 확립된 참조 기준(예: 1,600만/ml, 95% 신뢰구간 1,500~1,800만/ml; WHO 2021)보다 낮은 정자 농도를 의미합니다.
다수의 연구에서 소수정자증의 강력한 유전적 기저가 입증되었으며, 염색체 수나 구조 이상, Y 염색체의 무정자증 인자 영역(AZF) 결손, 낭포성 섬유증 막 전도 조절자(CFTR) 유전자 돌연변이와 같은 유전적 이상이 설명되지 않는 소수정자증 및 무정자증 남성에서 보고되었습니다. 또한, 이전 연구에서는 생식 조절과 특정 또는 잠재적으로 연관되면서 정자형성 이상과 관련된 광범위한 유전적 이질성에 기여할 수 있는 400개 이상의 유전자가 확인되었습니다. 예를 들어, RPL10L 및 MAGEB 유전자의 돌연변이가 소수정자증을 유발하는 것으로 보고되었습니다. 그러나 소수의 유전자 돌연변이만이 남성 불임을 유발하는 것으로 밝혀졌으며, 소수정자증의 후보 병원성 유전자는 여전히 추가 연구가 필요합니다.
최근 연구에서는 Tudor Domain Containing 9(TDRD9) 유전자가 piRNA 경로 및 트랜스포존 침묵을 통해 정자형성 조절에 관여하는 것으로 나타났습니다. 2024년 연구에서는 특발성 소수정자증이 있는 중국인 가족에서 복합 이형접합 돌연변이-c.1115+3A>G(스플라이싱 변이) 및 c.958delC(프레임시프트 변이)를 확인하여 비정상적 스플라이싱 및 절단된 TDRD9 단백질 생성물을 초래했습니다.
Tudor 도메인 함유 단백질 9(TDRD9)은 생식세포에서 높게 발현되는 RNA 헬리카제입니다. TDRD9 발현은 고환의 유사분열 정원세포, 감수분열 정모세포 및 반수체 정자세포에서 검출되었습니다. 남성 불임 사례에서 TDRD9은 긴 인트라스펄름-1 레트로트랜스포존의 침묵에 관여하는 것으로 보고되어 TDRD9 돌연변이와 비폐쇄성 무정자증 사이의 연관성을 시사합니다.
TDRD9은 정자형성 및 piRNA 경로 무결성에 관여합니다. 변이는 정자 품질 및 치료 반응에 영향을 미칠 수 있습니다. L-카르니틴은 항산화제 및 대사 보충제로 널리 사용되며 일부 불임 남성의 정자 매개변수를 개선하는 것으로 나타났습니다. 이 연구는 TDRD9 돌연변이 상태가 L-카르니틴 치료 효과를 예측하는지 여부를 검증할 것입니다.
연구 개요
상세 설명
정자감소증과 TDRD9의 역할을 중심으로 한 남성 불임의 유전적 기반 불임은 전 세계적으로 약 10-15%의 부부에게 영향을 미치는 주요 글로벌 건강 문제를 나타냅니다. 남성 요인은 이러한 사례 중 약 20-50%에서 단독 원인 또는 여성 요인과 결합하여 불임에 기여합니다. 진단 기술의 발전에도 불구하고, 남성 불임의 병인은 상당 부분의 환자에서 확인되지 않았으며, 따라서 특발성 불임으로 분류됩니다. 남성 불임의 다양한 원인 중, 정자 생성 및 기능의 이상이 가장 빈번한 기저 병리를 구성합니다.
무정자증은 사정액 내 정자의 완전한 부재로 정의되며, 남성 불임의 가장 심각한 증상 중 하나입니다. 이는 일반 남성 인구의 약 1%에 영향을 미치며, 남성 불임 사례의 15% 이상을 차지합니다. 무정자증은 폐쇄성 또는 비폐쇄성일 수 있으며, 후자는 정자 형성의 내재적 결함을 반영하며 종종 유전적 기반을 가집니다.
정자감소증은 정자 농도 감소를 특징으로 하며, 남성 불임의 또 다른 주요 원인이며 종종 더 가벼우나 임상적으로 중요한 정자 형성 실패를 나타냅니다. 세계보건기구(WHO) 2021 기준치에 따르면, 정자감소증은 1밀리리터당 1,600만 미만의 정자 농도(95% 신뢰구간: 1,500-1,800만/mL)로 정의됩니다. 환경, 생활습관, 내분비 및 감염 요인이 관련되어 있음에도 불구하고, 축적된 증거는 정자감소증이 강력한 유전적 성분을 가짐을 시사합니다. 그럼에도 불구하고, 그 분자 및 유전적 기반은 부분적으로만 이해되고 있습니다.
정자감소증과 무정자증의 유전적 이상 유전적 결함은 설명되지 않는 정자감소증과 무정자증의 주요 원인으로 점점 더 인식되고 있습니다. 고전적 유전적 이상에는 클라인펠터 증후군(47,XXY), 균형 전좌 및 역위와 같은 수적 및 구조적 염색체 이상이 포함됩니다. Y 염색체의 무정자증 인자(AZF) 영역(AZFa, AZFb 및 AZFc) 내 미세결실은 손상된 정자 형성의 가장 잘 확립된 유전적 원인 중 하나입니다. 또한, 낭포성 섬유증 막횡단 전도 조절자(CFTR) 유전자의 돌연변이는 일반적으로 선천성 양측 정관 결손 및 폐쇄성 무정자증과 관련이 있습니다.
이러한 잘 특징화된 이상을 넘어서, 차세대 염기서열 분석 기술은 정자 형성에 잠재적으로 관여하는 수백 개의 유전자 식별을 가능하게 했습니다. 현재까지 400개 이상의 유전자가 남성 생식 조절에 특이적으로 또는 잠재적으로 연관된 것으로 보고되어, 정자 이상의 기저에 놀라운 유전적 이질성을 반영합니다. 정자 형성 중 리보솜 기능에 역할을 하는 RPL10L 및 생식세포 발달에 관여하는 MAGEB와 같은 유전자의 돌연변이는 정자감소증과 관련이 있습니다. 그러나 이러한 발견에도 불구하고, 제한된 수의 유전자에서만 병원성 변이가 남성 불임과 확실히 연결되어, 새로운 후보 유전자에 대한 지속적인 조사의 필요성을 강조합니다.
TDRD9와 정자 형성에서의 역할 최근 연구들은 Tudor Domain Containing 9(TDRD9) 유전자를 정자 형성의 중요한 조절자로 강조했습니다. TDRD9는 생식세포 발달 중 이동성 요소를 억제하는 주요 방어 메커니즘인 PIWI-상호작용 RNA(piRNA) 경로에서 필수적인 역할을 하는 생식세포 특이적 RNA 헬리케이스를 암호화합니다. 적절한 트랜스포존 침묵은 생식세포에서 게놈 안정성을 유지하는 데 중요하며, 이 과정의 중단은 손상된 정자 형성과 불임으로 이어질 수 있습니다.
TDRD9는 고환에서 높게 발현되며, 유사분열 정원세포, 감수분열 정모세포 및 반수체 정자세포를 포함한 생식세포 발달의 여러 단계에서 발현이 감지됩니다. 기능 연구는 TDRD9가 긴 산재 핵 요소-1(LINE-1) 역전위 트랜스포존의 침묵에 참여하여 생식세포 무결성을 보호함을 입증했습니다. 이 경로의 결함은 정자 형성 정지 및 비폐쇄성 무정자증과 연관되었습니다.
최근 2024년 연구는 TDRD9가 인간 남성 불임에 관여한다는 설득력 있는 임상적 증거를 제공했습니다. 특발성 정자감소증이 있는 중국 가족에서, TDRD9의 복합 이형접합 돌연변이-즉, 스플라이스 부위 변이(c.1115+3A>G)와 프레임시프트 변이(c.958delC)-가 확인되었습니다. 이러한 돌연변이는 비정상적인 mRNA 스플라이싱과 절단된 단백질 생성물을 초래하여 TDRD9 기능을 손상시켰습니다. 이 연구는 TDRD9 기능 장애와 결함 있는 정자 형성 간의 인과적 연결을 강화하고, 정자감소증에 관련된 유전자의 범위를 확장했습니다.
연구 유형
등록 (실제)
단계
- 3단계
연락처 및 위치
연구 장소
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Cairo, 이집트
- Qena University Hospital
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참여기준
자격 기준
공부할 수 있는 나이
- 성인
건강한 자원 봉사자를 받아들입니다
설명
포함 기준: 20-50세 남성 참가자
WHO 2010/2021 기준에 따른 두 번의 정액 분석으로 확인된 올리고무정자증의 임상적 진단:
정자 농도 <15백만/mL, 진행성 운동성 <32% 파트너와 12개월 이상 임신을 시도 중이거나 불임 평가를 위해 의뢰됨 경구 L-카르니틴 복용 및 모든 연구 방문 및 절차 준수 가능 및 의향 있음 서면 동의서(유전자 검사(TDRD9 분석) 동의 포함) 제공 가능 및 의향 있음 제외 기준: 알려진 폐쇄성 무정자증 수술적 교정이 필요한 3등급 정계정맥류(등록 6개월 전 수술 완료된 경우 제외) 등록 3개월 이내에 불임 보조제 또는 호르몬 요법 사용(필요 시 휴약기) 활동성 비뇨생식기 감염(예: 전립선염) 또는 불임에 영향을 미치는 것으로 알려진 전신 질환 알려진 중증 전신 질환(조절되지 않은 당뇨병 또는 중증 간/신장 질환 포함) L-카르니틴에 대한 알려진 과민증 또는 알레르기 고환암 병력 또는 지난 2년 이내 화학요법 투여
공부 계획
연구는 어떻게 설계됩니까?
디자인 세부사항
- 주 목적: 치료
- 할당: 해당 없음
- 중재 모델: 단일 그룹 할당
- 마스킹: 없음(오픈 라벨)
무기와 개입
참가자 그룹 / 팔 |
개입 / 치료 |
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실험적: Tdrd9 양성 및 음성
L-카르니틴
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식이 보충제
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연구는 무엇을 측정합니까?
주요 결과 측정
결과 측정 |
측정값 설명 |
기간 |
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기저선에서 3개월까지의 총 운동 정자 수(TMSC) 변화
기간: 기초선부터 3개월까지
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총 운동 정자 수(TMSC)는 정액 부피 × 정자 농도 × 진행성 운동 정자의 백분율로 계산되며, 경구 L-카르니틴 치료 3개월 후와 기저선에서 측정되었습니다. 결과는 기저선부터 3개월까지의 TMSC(사정당 백만 운동 정자) 평균 변화로 표현되며, TDRD9 유전자 돌연변이가 있는 남성과 없는 남성 사이에서 비교됩니다. 측정 단위: 사정당 백만 운동 정자 |
기초선부터 3개월까지
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2차 결과 측정
결과 측정 |
측정값 설명 |
기간 |
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기준선 대비 3개월 후 정자 농도 변화
기간: 기준선부터 3개월까지
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기준선과 3개월 치료 후 WHO 기준에 따른 정액 분석으로 측정된 정자 농도. 결과는 TDRD9 돌연변이 보유자와 비보유자 간의 비교에서 기준선에서 3개월까지의 정자 농도(백만/mL)의 평균 변화입니다. 측정 단위: 백만 정자/mL |
기준선부터 3개월까지
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기저선에서 3개월까지의 정상 정자 형태 변화
기간: 기준선부터 3개월까지
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WHO 엄격 기준을 사용하여 평가한 정상 형태 정자의 백분율을 기준 시점과 3개월 후에 측정합니다. 결과는 기준 시점부터 3개월까지 그룹 간 정상 형태(%)의 평균 변화입니다. 측정 단위: 백분율(%) |
기준선부터 3개월까지
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기준선에서 3개월까지의 정액량 변화
기간: 기준선에서 3개월까지
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기준선 및 3개월 치료 후 측정된 정액량(밀리리터 단위). 결과는 기준선부터 3개월까지 정액량(mL)의 평균 변화입니다. 측정 단위: 밀리리터(mL) |
기준선에서 3개월까지
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기준선에서 3개월까지의 혈청 난포자극호르몬(FSH) 수치 변화
기간: 기준점부터 3개월
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기준선에서 측정한 혈청 FSH 및 3개월 치료 후 측정한 혈청 FSH. 결과는 기준선부터 3개월까지 FSH 수준(IU/L)의 평균 변화입니다. 측정 단위: IU/L |
기준점부터 3개월
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공동 작업자 및 조사자
수사관
- 연구 책임자: Eisa Mohammed Hegazy, South Valley University
- 연구 의자: Mahmoud Ahmed Ali, Assistant professor, Aswan university hospital
간행물 및 유용한 링크
일반 간행물
- Lahimer M, Gherissi O, Ben Salem N, Ben Mustapha H, Bach V, Khorsi-Cauet H, Khairi H, Ben Ali H, BenKhalifa M, Ajina M. Effect of micronutrients and L-carnitine as antioxidant on sperm parameters, genome integrity, and ICSI outcomes: randomized, double-blind, and placebo-controlled clinical trial. Antioxidants. 2023 Oct 31;12(11):1937.
- Okutman O, et al. A no-stop mutation in MAGEB4 is a possible cause of rare X-linked azoospermia and oligozoospermia in a consanguineous Turkish family. J Assist Reprod Genet. 2017;34(5):683-94.
- Esteves SC. Who cares about oligozoospermia when we have ICSI. Reproductive biomedicine online. 2022 May 1;44(5):769-75.
- Wang W, Feng Y, Dong J, Zhou Z, Jing J, Li Z, Chen L, Lin X, Ma J, Yao B. A Novel Compound Heterozygous Mutation in TDRD9 Causes Oligozoospermia. Reproductive Sciences. 2024 Nov;31(11):3413-9.
- Babakhanzadeh E, Khodadadian A, Rostami S, Alipourfard I, Aghaei M, Nazari M, Hosseinnia M, Mehrjardi MY, Jamshidi Y, Ghasemi N. Testicular expression of TDRD1, TDRD5, TDRD9 and TDRD12 in azoospermia. BMC medical genetics. 2020 Dec; 21:1-7. rmia when we have ICSI. Reproductive biomedicine online. 2022 May 1;44(5):769-75.
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- Svu-med-dva021-4-25-12-5
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