Tdrd9-geenimutaatioiden vaikutus L-karnitiiniterapeuttiseen vastaukseen oligoastenospermisilla miehillä
TDRD9-geenimutaatioiden vaikutus L-karnitiinin terapiasvastaukseen oligoasthenozoospermisilla miehillä
Hedelmättömyys on edelleen merkittävä maailmanlaajuinen taakka. Arvioiden mukaan 10–15 % maailman pareista kärsii hedelmättömyydestä, ja miespuolinen hedelmättömyys on taustalla 20–50 % tapauksista. Suurimmalle osalle tapauksista syy kuitenkin jää tuntemattomaksi, ja tätä kutsutaan idiopaattiseksi hedelmättömyydeksi. Azoospermia, siittiöiden puuttuminen siemennesteestä, on yksi yleisimmistä miesten hedelmättömyyden syistä; sen esiintyvyys on 1 % yleisessä väestössä ja yli 15 % hedelmättömillä miehillä.
Oligospermia on merkittävä syy miesten hedelmättömyyteen, mutta sen geneettinen perusta on edelleen osittain ymmärtämätön. Oligospermia viittaa siittiöiden pitoisuuksiin, jotka ovat alle vahvistettujen viitearvojen (esim. 16 miljoonaa/ml, 95 % luottamusväli 15–18 miljoonaa/ml; WHO 2021).
Lukuisat tutkimukset ovat osoittaneet vahvan geneettisen perustan oligospermialle, ja miehillä, joilla on muuten selittämätöntä oligospermiaa ja azoospermiaa, on raportoitu geneettisiä poikkeavuuksia, kuten kromosomien lukumäärän tai rakenteen poikkeavuuksia, Y-kromosomin azoospermia-tekijäalueen (AZF) poistoja sekä kystisen fibroosin transmembrane-konduktiosäätelijän (CFTR) geenimutaatioita. Lisäksi aiemmat tutkimukset ovat tunnistaneet yli 400 geeniä, jotka liittyvät erityisesti tai mahdollisesti hedelmällisyyden säätelyyn ja jotka voivat osaltaan vaikuttaa dysspermiaan liittyvään laajaan geneettiseen heterogeenisuuteen. Esimerkiksi RPL10L- ja MAGEB-geenien mutaatiot on raportoitu aiheuttavan oligospermiaa. Kuitenkin vain harvojen geenien mutaatiot on osoitettu aiheuttavan miesten hedelmättömyyttä, ja oligospermian kandidaattipatogeenigeenejä on vielä tutkittava lisää.
Viimeaikaiset tutkimukset ovat liittäneet Tudor Domain Containing 9 (TDRD9) -geenin spermatogeneesin säätelyyn sen roolin kautta piRNA-reitillä ja transposonien hiljentämisessä. Vuoden 2024 tutkimuksessa tunnistettiin yhdistetyt heterotsygoottiset mutaatiot – c.1115+3A>G (splicing-variantti) ja c.958delC (frameshift-variantti) – kiinalaisessa perheessä, jolla oli idiopaattinen oligospermia, mikä johtui poikkeavasta splisaamisesta ja katkaistuista TDRD9-proteiinituotteista.
Tudor-domainia sisältävä proteiini 9 (TDRD9) on RNA-helicaasi, jota ilmenee runsaasti sukusoluissa. TDRD9:n ilmentymistä on havaittu mitoottisissa spermatogoneissa, meioottisissa spermatosyteissä ja haploidisissa spermatideissä kiveksissä. Miesten hedelmättömyystapauksissa TDRD9:n on raportoitu osallistuvan pitkien intersperm-1-retrotransposonien hiljentämiseen, mikä viittaa yhteyteen TDRD9-mutaatioiden ja ei-obstruktiivisen azoospermian välillä.
TDRD9 liittyy spermatogeneesiin ja piRNA-reitin eheyteen. Variaatiot voivat vaikuttaa siittiöiden laatuun ja vastaukseen hoitoihin. L-karnitiinia käytetään laajalti antioksidanttina ja metabolisena lisänä, ja on osoitettu, että se parantaa siittiöparametreja joillakin hedelmättömillä miehillä. Tämä tutkimus testaa, ennustaako TDRD9-mutaatiotila terapeuttista hyötyä L-karnitiinista.
Tutkimuksen yleiskatsaus
Tila
Interventio / Hoito
Yksityiskohtainen kuvaus
Miehen hedelmättömyyden geneettiset perusteet keskittyen oligospermiaan ja TDRD9:n rooli Hedelmättömyys on merkittävä globaali terveysongelma, joka koskettaa noin 10–15 % pariskunnista maailmanlaajuisesti. Miehen tekijät osallistuvat hedelmättömyyteen lähes 20–50 % näistä tapauksista, joko erillisenä syynä tai naisen tekijöiden yhdistelmänä. Huolimatta diagnostiikkatekniikoiden kehityksestä, miehen hedelmättömyyden etiologia pysyy tunnistamattomana merkittävässä osassa potilaita ja luokitellaan siksi idiopaattiseksi hedelmättömyydeksi. Miehen hedelmättömyyden eri syistä siittiöiden tuotannon ja toiminnan poikkeamat muodostavat yleisimmän taustalla olevan patologian.
Azoospermia, joka määritellään siittiöiden täydelliseksi puuttumiseksi siemennesteestä, on yksi vakavimmista miehen hedelmättömyyden ilmenemismuodoista. Se koskettaa noin 1 % yleisestä miesväestöstä ja vastaa yli 15 % miehen hedelmättömyystapauksista. Azoospermia voi olla obstruktiivista tai ei-obstruktiivista, joista jälkimmäinen heijastaa spermatogeneesin sisäisiä vikoja ja on usein geneettistä alkuperää.
Oligospermia, jolle on ominaista alentunut siittiöpitoisuus, on toinen merkittävä tekijä miehen hedelmättömyydessä ja edustaa usein lievempää mutta kliinisesti merkittävää spermatogeneesin häiriötä. Maailman terveysjärjestön (WHO) 2021 viitearvojen mukaan oligospermia määritellään siittiöpitoisuudeksi alle 16 miljoonaa siittiötä millilitrassa (95 % luottamusväli: 15–18 miljoonaa/ml). Vaikka ympäristö-, elämäntapa-, endokriiniset ja infektiotekijät on liitetty siihen, kasvava todistusaineisto osoittaa, että oligospermialla on vahva geneettinen komponentti. Siitä huolimatta sen molekyyli- ja geneettiset perusteet pysyvät vain osittain ymmärrettyinä.
Geneettiset poikkeamat oligospermiassa ja azoospermiassa Geneettiset viat tunnistetaan yhä enemmän merkittäviksi tekijöiksi muuten selittämättömässä oligospermiassa ja azoospermiassa. Klassisia geneettisiä poikkeamia ovat kromosomien lukumäärä- ja rakennepoikkeamat, kuten Klinefelterin oireyhtymä (47,XXY), tasapainoiset translokaatiot ja inversiot. Mikrodeletoidit Y-kromosomin azoospermia-tekijä (AZF) -alueilla (AZFa, AZFb ja AZFc) ovat yksi parhaiten vakiintuneista geneettisistä syistä heikentyneeseen spermatogeneesiin. Lisäksi kystisen fibroosin transmembraanisen sääntelytekijän (CFTR) geenin mutaatiot liittyvät yleisesti synnynnäiseen kaksipuoliseen siemenjohdinten puuttumiseen ja obstruktiiviseen azoospermiaan.
Näiden hyvin kuvattujen poikkeamien lisäksi seuraavan sukupolven sekvensointitekniikat ovat mahdollistaneen satojen spermatogeneesiin mahdollisesti liittyvien geeneiden tunnistamisen. Tähän mennessä yli 400 geeniä on raportoitu olevan erityisesti tai mahdollisesti yhteydessä miehen hedelmällisyyden säätelyyn, mikä heijastaa dysspermian taustalla olevaa huomattavaa geneettistä heterogeenisuutta. Geenien, kuten RPL10L, joka toimii ribosomitoiminnassa spermatogeneesin aikana, ja MAGEB, joka osallistuu sukusolujen kehitykseen, mutaatiot on liitetty oligospermiaan. Näistä löydöksistä huolimatta vain rajoitetun määrän geeneissä olevat patogeeniset variantit on vakuuttavasti yhdistetty miehen hedelmättömyyteen, mikä korostaa tarpetta jatkaa tutkimusta uusien kandidaattigeenien osalta.
TDRD9 ja sen rooli spermatogeneesissä Viimeaikaiset tutkimukset ovat korostaneet Tudor Domain Containing 9 (TDRD9) -geeniä kriittisenä spermatogeneesin säätelijänä. TDRD9 koodaa sukusolukohtaista RNA-helikaasia, jolla on keskeinen rooli PIWI-interagoivien RNA-molekyylien (piRNA) signaalireitillä, tärkeässä puolustusmekanismissa, joka tukahduttaa transposonien elementtejä sukusolujen kehityksen aikana. Asianmukainen transposonien hiljentäminen on ratkaisevan tärkeää sukusolujen genomisen stabiilisuuden ylläpitämiseksi, ja tämän prosessin häiriö voi johtaa heikentyneeseen spermatogeneesiin ja hedelmättömyyteen.
TDRD9 ilmentyy voimakkaasti kiveksissä, ja sen ilmentymistä on havaittu useissa sukusolujen kehitysvaiheissa, mukaan lukien mitoottisissa spermatogoneissa, meioottisissa spermatosyyteissä ja haploidisissa spermatideissä. Toiminnalliset tutkimukset ovat osoittaneet, että TDRD9 osallistuu pitkien hajallaan olevien nukleaarisia elementtejä-1 (LINE-1) -retrotransposonien hiljentämiseen, suojellen siten sukusolujen eheyttä. Tämän signaalireitin viat on yhdistetty spermatogeneesin pysähtymiseen ja ei-obstruktiiviseen azoospermiaan.
Viimeaikainen 2024 tutkimus tarjosi vakuuttavan kliinisen todistusaineiston TDRD9:n osallistumisesta ihmisen miehen hedelmättömyyteen. Kiinalaisessa perheessä, jossa esiintyi idiopaattista oligospermiaa, tunnistettiin yhdistelmäheterotsygoottiset mutaatiot TDRD9-geenissä – nimittäin silmukointikohtamuunnos (c.1115+3A>G) ja kehyssiirtymämuunnos (c.958delC). Nämä mutaatiot johtivat poikkeavaan mRNA-silmukointiin ja katkenneisiin proteiinituotteisiin, mikä heikensi TDRD9:n toimintaa. Tämä tutkimus vahvisti syy-yhteyttä TDRD9-toimintahäiriön ja viallisen spermatogeneesin välillä ja laajensi oligospermiaan liitettyjen geenien kirjoa.
Opintotyyppi
Ilmoittautuminen (Todellinen)
Vaihe
- Vaihe 3
Yhteystiedot ja paikat
Opiskelupaikat
-
-
-
Cairo, Egypti
- Qena University Hospital
-
-
Osallistumiskriteerit
Kelpoisuusvaatimukset
Opintokelpoiset iät
- Aikuinen
Hyväksyy terveitä vapaaehtoisia
Kuvaus
Sisällyttämiskriteerit Miesten osallistujat iältään 20–50 vuotta
Kliininen oligoasthenozoospermian diagnoosi, vahvistettu kahdella siemennesteanalyysillä WHO:n 2010/2021-kriteerien mukaisesti:
Siittiöiden pitoisuus <15 miljoonaa/ml ja progressiivinen liikkuvuus <32% Yritykset saada lasta kumppanin kanssa ≥12 kuukautta tai lähetetty hedelmättömyyden arviointiin Halukas ja kykenevä ottamaan suun kautta L-karnitiinia ja noudattamaan kaikkia tutkimuskäyntejä ja -menettelyjä Kykenevä ja halukas antamaan kirjallisen tietoisen suostumuksen, mukaan lukien suostumuksen geneettiseen testaukseen (TDRD9-analyysi) Poissulkemiskriteerit Tunnettu obstruktiivinen asoospermia Vaatii kirurgista korjausta vaativa III-asteinen varikokeele, ellei sitä ole korjattu ≥6 kuukautta ennen osallistumista Hedelmällisyyslisäravinteiden tai hormonihoidon käyttö 3 kuukautta ennen osallistumista (pesuvaatimus) Aktiivinen sukuelinten tai virtsateiden infektio (esim. eturauhastulehdus) tai hedelmällisyyteen vaikuttava tunnettu systeeminen sairaus Tunnettu vakava systeeminen sairaus, mukaan lukien hallitsematon diabetes mellitus tai vakava maksa- tai munuaissairaus Tunnettu yliherkkyys tai allergia L-karnitiinille Kivessyövän historia tai kemoterapian saanti viimeisen 2 vuoden aikana
Opintosuunnitelma
Miten tutkimus on suunniteltu?
Suunnittelun yksityiskohdat
- Ensisijainen käyttötarkoitus: Hoito
- Jako: Ei käytössä
- Inventiomalli: Yksittäinen ryhmätehtävä
- Naamiointi: Ei mitään (avoin tarra)
Aseet ja interventiot
Osallistujaryhmä / Arm |
Interventio / Hoito |
|---|---|
|
Kokeellinen: Tdrd9 positiivinen ja negatiivinen
L-karnitiini
|
Ravintolisä
|
Mitä tutkimuksessa mitataan?
Ensisijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
Muutos kokonaismotilisen siittiöluvun (TMSC) tasossa vertailuarvosta 3 kuukauden kuluttua
Aikaikkuna: Alkupisteestä 3 kuukauteen
|
Kokonaismoottori-spermaluku (TMSC), joka lasketaan siemennesteen tilavuus × siittiöiden pitoisuus × progressiivisesti liikkuvien siittiöiden prosenttiosuus, mitattu alkuperäisessä tilassa ja 3 kuukauden suun kautta annetun L-karnitiini-hoidon jälkeen. Tuloksena ilmaistaan TMSC:n keskimääräinen muutos (miljoonaa liikkuvaa siittiötä siemensyöksyssä) alkuperäisestä tilasta 3 kuukauteen ja verrataan miehiä, joilla on ja joilla ei ole TDRD9-geenin mutaatioita. Mittayksikkö: Miljoonaa liikkuvaa siittiötä siemensyöksyssä |
Alkupisteestä 3 kuukauteen
|
Toissijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
Muutos siittiöpitoisuudessa lähtöarvosta 3 kuukauden kuluttua
Aikaikkuna: Perustasolta 3 kuukauteen
|
Siemennesteanalyysin mukaan WHO-kriteerien mukaisesti mitattu siittiöpitoisuus lähtötilanteessa ja 3 kuukauden hoidon jälkeen. Tuloksena on siittiöpitoisuuden (miljoonaa/mL) keskimääräinen muutos lähtötilanteesta 3 kuukauteen, verrattuna TDRD9-mutaation kantajiin ja ei-kantajiin. Mittayksikkö: Miljoonaa siittiötä per mL |
Perustasolta 3 kuukauteen
|
|
Normaalin siittiöiden morfologian muutos lähtöarvosta 3 kuukauden kohdalla
Aikaikkuna: Perustaso 3 kuukauteen
|
Pieniittäisten siittiöiden prosenttiosuus normaalin morfologian kanssa arvioituina tiukkojen WHO-kriteerien mukaisesti alkuvaiheessa ja 3 kuukauden kuluttua. Tuloksena on normaalimorfologian (%) keskiarvon muutos alkuvaiheesta 3 kuukauden kuluttua ryhmien välillä. Mittayksikkö: Prosenttiosuus (%) |
Perustaso 3 kuukauteen
|
|
Muutos siemennesteen määrässä alkuarvosta 3 kuukauden jälkeen
Aikaikkuna: Alkuarvosta 3 kuukauteen
|
Siemennesteen tilavuus mitattuna millilitroina lähtötilanteessa ja 3 kuukauden hoidon jälkeen. Tuloksena on siemennesteen tilavuuden (ml) keskimääräinen muutos lähtötilanteesta 3 kuukauden päähän. Mittayksikkö: Millilitrat (ml) |
Alkuarvosta 3 kuukauteen
|
|
Perusarvosta 3 kuukauden kuluessa tapahtunut muutos seerumin follikkelia stimuloivan hormonin (FSH) tasoissa
Aikaikkuna: Alkuarvosta 3 kuukauteen
|
Perusarvona ja 3 kuukauden hoidon jälkeen mitattu seerumin FSH. Tuloksena on FSH-tason (IU/L) keskimääräinen muutos perusarvosta 3 kuukauteen. Mittayksikkö: IU/L |
Alkuarvosta 3 kuukauteen
|
Yhteistyökumppanit ja tutkijat
Sponsori
Tutkijat
- Opintojohtaja: Eisa Mohammed Hegazy, South Valley University
- Opintojen puheenjohtaja: Mahmoud Ahmed Ali, Assistant professor, Aswan university hospital
Julkaisuja ja hyödyllisiä linkkejä
Yleiset julkaisut
- Lahimer M, Gherissi O, Ben Salem N, Ben Mustapha H, Bach V, Khorsi-Cauet H, Khairi H, Ben Ali H, BenKhalifa M, Ajina M. Effect of micronutrients and L-carnitine as antioxidant on sperm parameters, genome integrity, and ICSI outcomes: randomized, double-blind, and placebo-controlled clinical trial. Antioxidants. 2023 Oct 31;12(11):1937.
- Okutman O, et al. A no-stop mutation in MAGEB4 is a possible cause of rare X-linked azoospermia and oligozoospermia in a consanguineous Turkish family. J Assist Reprod Genet. 2017;34(5):683-94.
- Esteves SC. Who cares about oligozoospermia when we have ICSI. Reproductive biomedicine online. 2022 May 1;44(5):769-75.
- Wang W, Feng Y, Dong J, Zhou Z, Jing J, Li Z, Chen L, Lin X, Ma J, Yao B. A Novel Compound Heterozygous Mutation in TDRD9 Causes Oligozoospermia. Reproductive Sciences. 2024 Nov;31(11):3413-9.
- Babakhanzadeh E, Khodadadian A, Rostami S, Alipourfard I, Aghaei M, Nazari M, Hosseinnia M, Mehrjardi MY, Jamshidi Y, Ghasemi N. Testicular expression of TDRD1, TDRD5, TDRD9 and TDRD12 in azoospermia. BMC medical genetics. 2020 Dec; 21:1-7. rmia when we have ICSI. Reproductive biomedicine online. 2022 May 1;44(5):769-75.
Opintojen ennätyspäivät
Opi tärkeimmät päivämäärät
Opiskelun aloitus (Todellinen)
Ensisijainen valmistuminen (Arvioitu)
Opintojen valmistuminen (Arvioitu)
Opintoihin ilmoittautumispäivät
Ensimmäinen lähetetty
Ensimmäinen toimitettu, joka täytti QC-kriteerit
Ensimmäinen Lähetetty (Todellinen)
Tutkimustietojen päivitykset
Viimeisin päivitys julkaistu (Todellinen)
Viimeisin lähetetty päivitys, joka täytti QC-kriteerit
Viimeksi vahvistettu
Lisää tietoa
Tähän tutkimukseen liittyvät termit
Avainsanat
Muita asiaankuuluvia MeSH-ehtoja
Muut tutkimustunnusnumerot
- Svu-med-dva021-4-25-12-5
Yksittäisten osallistujien tietojen suunnitelma (IPD)
Aiotko jakaa yksittäisten osallistujien tietoja (IPD)?
Lääke- ja laitetiedot, tutkimusasiakirjat
Tutkii yhdysvaltalaista FDA sääntelemää lääkevalmistetta
Tutkii yhdysvaltalaista FDA sääntelemää laitetuotetta
Yhdysvalloissa valmistettu ja sieltä viety tuote
Nämä tiedot haettiin suoraan verkkosivustolta clinicaltrials.gov ilman muutoksia. Jos sinulla on pyyntöjä muuttaa, poistaa tai päivittää tutkimustietojasi, ota yhteyttä register@clinicaltrials.gov. Heti kun muutos on otettu käyttöön osoitteessa clinicaltrials.gov, se päivitetään automaattisesti myös verkkosivustollemme .