Impact van tdrd9-genmutaties op de therapeutische respons op L-carnitine bij oligoasthenozoospermische mannen

Genetische basis van mannelijke onvruchtbaarheid met nadruk op oligozoospermie en de rol van TDRD9 Onvruchtbaarheid vormt een groot wereldwijd gezondheidsprobleem, dat ongeveer 10-15% van de stellen wereldwijd treft. Mannelijke factoren dragen bij aan onvruchtbaarheid in bijna 20-50% van deze gevallen, ofwel als geïsoleerde oorzaak of in combinatie met vrouwelijke factoren. Ondanks vooruitgang in diagnostische technieken blijft de etiologie van mannelijke onvruchtbaarheid bij een aanzienlijk deel van de patiënten onbekend en wordt daarom geclassificeerd als idiopathische onvruchtbaarheid. Onder de verschillende oorzaken van mannelijke onvruchtbaarheid vormen afwijkingen in de spermaproductie en -functie de meest voorkomende onderliggende pathologie.

Azoospermie, gedefinieerd als de volledige afwezigheid van spermatozoën in het ejaculaat, is een van de ernstigste manifestaties van mannelijke onvruchtbaarheid. Het treft ongeveer 1% van de algemene mannelijke bevolking en is verantwoordelijk voor meer dan 15% van de onvruchtbaarheidsgevallen bij mannen. Azoospermie kan obstructief of niet-obstructief zijn, waarbij de laatste intrinsieke defecten in de spermatogenese weerspiegelt en vaak een genetische basis heeft.

Oligozoospermie, gekenmerkt door een verminderde sperma concentratie, is een andere belangrijke oorzaak van mannelijke onvruchtbaarheid en vertegenwoordigt vaak een mildere maar klinisch significante spermatogene stoornis. Volgens de referentiewaarden van de Wereldgezondheidsorganisatie (WHO) 2021 wordt oligozoospermie gedefinieerd als een sperma concentratie onder de 16 miljoen spermatozoën per milliliter (95% betrouwbaarheidsinterval: 15-18 miljoen/mL). Hoewel omgevings-, levensstijl-, endocriene en infectieuze factoren een rol spelen, wijst toenemend bewijs erop dat oligozoospermie een sterke genetische component heeft. Desondanks blijven de moleculaire en genetische grondslagen slechts gedeeltelijk begrepen.

Genetische afwijkingen bij oligozoospermie en azoospermie Genetische defecten worden steeds meer erkend als belangrijke oorzaken van anders onverklaarde oligozoospermie en azoospermie. Klassieke genetische afwijkingen omvatten numerieke en structurele chromosomale anomalieën, zoals het syndroom van Klinefelter (47,XXY), gebalanceerde translocaties en inversies. Microdeleties binnen de azoospermiefactor (AZF) regio's van het Y-chromosoom (AZFa, AZFb en AZFc) behoren tot de meest gevestigde genetische oorzaken van verstoorde spermatogenese. Daarnaast worden mutaties in het cystic fibrosis transmembrane conductance regulator (CFTR) gen vaak geassocieerd met congenitale bilaterale afwezigheid van de zaadleider en obstructieve azoospermie.

Naast deze goed gekarakteriseerde afwijkingen hebben next-generation sequencing technologieën de identificatie mogelijk gemaakt van honderden genen die mogelijk betrokken zijn bij spermatogenese. Tot op heden zijn meer dan 400 genen gerapporteerd die specifiek of mogelijk geassocieerd zijn met mannelijke vruchtbaarheidsregulatie, wat de opmerkelijke genetische heterogeniteit weerspiegelt die ten grondslag ligt aan dyszoospermie. Mutaties in genen zoals RPL10L, dat een rol speelt in ribosomale functie tijdens spermatogenese, en MAGEB, betrokken bij kiemcelontwikkeling, zijn in verband gebracht met oligozoospermie. Echter, ondanks deze ontdekkingen zijn pathogene varianten in slechts een beperkt aantal genen overtuigend gekoppeld aan mannelijke onvruchtbaarheid, wat de noodzaak benadrukt van voortgezet onderzoek naar nieuwe kandidaatgenen.

TDRD9 en zijn rol in spermatogenese Recente studies hebben het Tudor Domain Containing 9 (TDRD9) gen benadrukt als een kritieke regulator van spermatogenese. TDRD9 codeert voor een kiemlijn-specifieke RNA-helicase die een essentiële rol speelt in het PIWI-interacting RNA (piRNA) pad, een belangrijk afweermechanisme dat transponeerbare elementen onderdrukt tijdens kiemcelontwikkeling. Juiste transposon silencing is cruciaal voor het behoud van genomische stabiliteit in kiemcellen, en verstoring van dit proces kan leiden tot verstoorde spermatogenese en onvruchtbaarheid.

TDRD9 wordt sterk tot expressie gebracht in de testis, met expressie gedetecteerd in meerdere stadia van kiemcelontwikkeling, waaronder mitotische spermatogonia, meiotische spermatocyten en haploïde spermatiden. Functionele studies hebben aangetoond dat TDRD9 deelneemt aan het silencing van long interspersed nuclear element-1 (LINE-1) retrotransposons, waardoor de integriteit van kiemcellen wordt beschermd. Defecten in dit pad zijn geassocieerd met spermatogene arrestatie en niet-obstructieve azoospermie.

Een recente studie uit 2024 leverde overtuigend klinisch bewijs voor de betrokkenheid van TDRD9 bij menselijke mannelijke onvruchtbaarheid. In een Chinese familie met idiopathische oligozoospermie werden samengestelde heterozygote mutaties in TDRD9 geïdentificeerd, namelijk een splice-site variant (c.1115+3A>G) en een frameshift variant (c.958delC). Deze mutaties resulteerden in afwijkende mRNA splicing en afgekapte eiwitproducten, wat leidde tot verminderde TDRD9-functie. Deze studie versterkte de causale link tussen TDRD9-dysfunctie en defecte spermatogenese en breidde het spectrum uit van genen die betrokken zijn bij oligozoospermie.