Impacto de las mutaciones del gen tdrd9 en la respuesta terapéutica a la L-carnitina en hombres con oligoastenozoospermia

Basis genética de la infertilidad masculina con énfasis en la oligozoospermia y el papel de TDRD9 La infertilidad representa un importante problema de salud mundial, que afecta aproximadamente al 10-15% de las parejas en todo el mundo. Los factores masculinos contribuyen a la infertilidad en casi el 20-50% de estos casos, ya sea como causa aislada o en combinación con factores femeninos. A pesar de los avances en las técnicas de diagnóstico, la etiología de la infertilidad masculina sigue sin identificarse en una proporción sustancial de pacientes y, por lo tanto, se clasifica como infertilidad idiopática. Entre las diversas causas de infertilidad masculina, las anomalías en la producción y función de los espermatozoides constituyen la patología subyacente más frecuente.

La azoospermia, definida como la ausencia completa de espermatozoides en el eyaculado, es una de las manifestaciones más graves de la infertilidad masculina. Afecta aproximadamente al 1% de la población masculina general y representa más del 15% de los casos de infertilidad entre los hombres. La azoospermia puede ser obstructiva o no obstructiva, siendo esta última reflejo de defectos intrínsecos en la espermatogénesis y con frecuencia de base genética.

La oligozoospermia, caracterizada por una concentración reducida de espermatozoides, es otro factor importante que contribuye a la infertilidad masculina y a menudo representa un fallo espermatogénico más leve pero clínicamente significativo. Según los valores de referencia de la Organización Mundial de la Salud (OMS) de 2021, la oligozoospermia se define como una concentración de espermatozoides inferior a 16 millones por mililitro (intervalo de confianza del 95%: 15-18 millones/mL). Aunque se han implicado factores ambientales, de estilo de vida, endocrinos e infecciosos, la evidencia acumulada indica que la oligozoospermia tiene un fuerte componente genético. Sin embargo, sus fundamentos moleculares y genéticos siguen siendo solo parcialmente comprendidos.

Anomalías genéticas en oligozoospermia y azoospermia Los defectos genéticos son cada vez más reconocidos como importantes contribuyentes a la oligozoospermia y azoospermia que de otro modo serían inexplicadas. Las anomalías genéticas clásicas incluyen anomalías cromosómicas numéricas y estructurales, como el síndrome de Klinefelter (47,XXY), translocaciones equilibradas e inversiones. Las microdeleciones en las regiones del factor de azoospermia (AZF) del cromosoma Y (AZFa, AZFb y AZFc) se encuentran entre las causas genéticas más establecidas del deterioro de la espermatogénesis. Además, las mutaciones en el gen regulador de la conductancia transmembrana de la fibrosis quística (CFTR) se asocian comúnmente con la ausencia congénita bilateral de los conductos deferentes y la azoospermia obstructiva.

Más allá de estas anomalías bien caracterizadas, las tecnologías de secuenciación de próxima generación han permitido la identificación de cientos de genes potencialmente involucrados en la espermatogénesis. Hasta la fecha, se han reportado más de 400 genes específica o potencialmente asociados con la regulación de la fertilidad masculina, lo que refleja la notable heterogeneidad genética subyacente a la diszoospermia. Se han implicado mutaciones en genes como RPL10L, que juega un papel en la función ribosomal durante la espermatogénesis, y MAGEB, involucrado en el desarrollo de las células germinales, en la oligozoospermia. Sin embargo, a pesar de estos descubrimientos, las variantes patogénicas en solo un número limitado de genes se han relacionado concluyentemente con la infertilidad masculina, lo que destaca la necesidad de continuar investigando nuevos genes candidatos.

TDRD9 y su papel en la espermatogénesis Estudios recientes han destacado al gen Tudor Domain Containing 9 (TDRD9) como un regulador crítico de la espermatogénesis. TDRD9 codifica una ARN helicasa específica de la línea germinal que juega un papel esencial en la vía de los ARN que interactúan con PIWI (piRNA), un mecanismo de defensa clave que suprime elementos transponibles durante el desarrollo de las células germinales. El silenciamiento adecuado de los transposones es crucial para mantener la estabilidad genómica en las células germinales, y la interrupción de este proceso puede conducir a una espermatogénesis alterada e infertilidad.

TDRD9 se expresa altamente en el testículo, detectándose su expresión en múltiples etapas del desarrollo de las células germinales, incluidas las espermatogonias mitóticas, los espermatocitos meióticos y las espermátidas haploides. Los estudios funcionales han demostrado que TDRD9 participa en el silenciamiento de los retrotransposones de elementos nucleares intercalados largos-1 (LINE-1), protegiendo así la integridad de las células germinales. Los defectos en esta vía se han asociado con la detención de la espermatogénesis y la azoospermia no obstructiva.

Un estudio reciente de 2024 proporcionó evidencia clínica convincente de la participación de TDRD9 en la infertilidad masculina humana. En una familia china con oligozoospermia idiopática, se identificaron mutaciones heterocigotas compuestas en TDRD9, concretamente una variante del sitio de empalme (c.1115+3A>G) y una variante de cambio de marco de lectura (c.958delC). Estas mutaciones dieron lugar a un empalme aberrante del ARNm y a productos proteicos truncados, lo que provocó una función alterada de TDRD9. Este estudio reforzó el vínculo causal entre la disfunción de TDRD9 y la espermatogénesis defectuosa y amplió el espectro de genes implicados en la oligozoospermia.