Влияние мутаций гена tdrd9 на терапевтический ответ на L-карнитин у мужчин с олигоастенозооспермией

Генетическая основа мужского бесплодия с акцентом на олигозооспермию и роль TDRD9 Бесплодие представляет собой серьезную глобальную проблему здравоохранения, затрагивающую примерно 10-15% пар во всем мире. Мужские факторы способствуют бесплодию почти в 20-50% этих случаев, либо как изолированная причина, либо в сочетании с женскими факторами. Несмотря на достижения в диагностических методах, этиология мужского бесплодия остается невыявленной у значительной части пациентов и поэтому классифицируется как идиопатическое бесплодие. Среди различных причин мужского бесплодия аномалии в производстве и функции сперматозоидов составляют наиболее частую основную патологию.

Азооспермия, определяемая как полное отсутствие сперматозоидов в эякуляте, является одним из самых тяжелых проявлений мужского бесплодия. Она затрагивает примерно 1% общей мужской популяции и составляет более 15% случаев бесплодия среди мужчин. Азооспермия может быть обструктивной или необструктивной, причем последняя отражает внутренние дефекты сперматогенеза и часто имеет генетическую основу.

Олигозооспермия, характеризующаяся сниженной концентрацией сперматозоидов, является еще одним основным фактором мужского бесплодия и часто представляет собой более мягкую, но клинически значимую недостаточность сперматогенеза. Согласно референсным значениям Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) 2021 года, олигозооспермия определяется как концентрация сперматозоидов ниже 16 миллионов сперматозоидов на миллилитр (95% доверительный интервал: 15-18 миллионов/мл). Хотя были задействованы экологические, образ жизни, эндокринные и инфекционные факторы, накопленные данные указывают, что олигозооспермия имеет сильный генетический компонент. Тем не менее, ее молекулярные и генетические основы остаются лишь частично понятными.

Генетические аномалии при олигозооспермии и азооспермии Генетические дефекты все чаще признаются основными факторами, способствующими иначе необъяснимой олигозооспермии и азооспермии. Классические генетические аномалии включают численные и структурные хромосомные аномалии, такие как синдром Клайнфельтера (47,XXY), сбалансированные транслокации и инверсии. Микроделеции в регионах фактора азооспермии (AZF) Y-хромосомы (AZFa, AZFb и AZFc) являются одними из наиболее хорошо установленных генетических причин нарушенного сперматогенеза. Кроме того, мутации в гене регулятора трансмембранной проводимости при муковисцидозе (CFTR) обычно связаны с врожденным двусторонним отсутствием семявыносящих протоков и обструктивной азооспермией.

Помимо этих хорошо охарактеризованных аномалий, технологии секвенирования следующего поколения позволили идентифицировать сотни генов, потенциально вовлеченных в сперматогенез. На сегодняшний день сообщалось о более чем 400 генах, специфически или потенциально связанных с регуляцией мужской фертильности, что отражает замечательную генетическую гетерогенность, лежащую в основе дизооспермии. Мутации в таких генах, как RPL10L, который играет роль в рибосомной функции во время сперматогенеза, и MAGEB, вовлеченный в развитие зародышевых клеток, были связаны с олигозооспермией. Однако, несмотря на эти открытия, патогенные варианты лишь в ограниченном числе генов были окончательно связаны с мужским бесплодием, подчеркивая необходимость продолжения исследований новых генов-кандидатов.

TDRD9 и его роль в сперматогенезе Недавние исследования выделили ген Tudor Domain Containing 9 (TDRD9) как критического регулятора сперматогенеза. TDRD9 кодирует специфичную для зародышевой линии РНК-хеликазу, которая играет важную роль в пути PIWI-взаимодействующих РНК (piRNA), ключевом защитном механизме, подавляющем транспозоны во время развития зародышевых клеток. Правильное подавление транспозонов имеет решающее значение для поддержания геномной стабильности в зародышевых клетках, и нарушение этого процесса может привести к нарушению сперматогенеза и бесплодию.

TDRD9 высоко экспрессируется в яичках, с экспрессией, обнаруженной на множественных стадиях развития зародышевых клеток, включая митотические сперматогонии, мейотические сперматоциты и гаплоидные сперматиды. Функциональные исследования продемонстрировали, что TDRD9 участвует в подавлении длинных диспергированных ядерных элементов-1 (LINE-1) ретротранспозонов, тем самым защищая целостность зародышевых клеток. Дефекты в этом пути были связаны с остановкой сперматогенеза и необструктивной азооспермией.

Недавнее исследование 2024 года предоставило убедительные клинические доказательства вовлеченности TDRD9 в мужское бесплодие у человека. В китайской семье с идиопатической олигозооспермией были идентифицированы сложные гетерозиготные мутации в TDRD9, а именно вариант сайта сплайсинга (c.1115+3A>G) и фреймшифт-вариант (c.958delC). Эти мутации привели к аномальному сплайсингу мРНК и усеченным белковым продуктам, что привело к нарушению функции TDRD9. Это исследование укрепило причинную связь между дисфункцией TDRD9 и дефектным сперматогенезом и расширило спектр генов, вовлеченных в олигозооспермию.