Effekten av TDRD9-genmutasjoner på terapeutisk respons til L-karnitin hos menn med oligoastenozoospermi

Genetisk grunnlag for mannlig infertilitet med vekt på oligozoospermi og rollen til TDRD9 Infertilitet utgjør en stor global helsebekymring, som rammer omtrent 10–15 % av par over hele verden. Mannlige faktorer bidrar til infertilitet i nesten 20–50 % av disse tilfellene, enten som en isolert årsak eller i kombinasjon med kvinnelige faktorer. Til tross for fremskritt i diagnostiske teknikker, forblir etiologien til mannlig infertilitet uidentifisert i en betydelig andel av pasienter og klassifiseres derfor som idiopatisk infertilitet. Blant de ulike årsakene til mannlig infertilitet utgjør unormaliteter i sædproduksjon og -funksjon den hyppigste underliggende patologien.

Azospermi, definert som fullstendig fravær av spermatozoer i ejakulatet, er en av de mest alvorlige manifestasjonene av mannlig infertilitet. Den rammer omtrent 1 % av den generelle mannlige befolkningen og står for mer enn 15 % av infertilitetstilfeller blant menn. Azospermi kan være obstruktiv eller ikke-obstruktiv, der sistnevnte reflekterer iboende defekter i spermatogenese og ofte har en genetisk basis.

Oligozoospermi, karakterisert ved redusert sædkonsentrasjon, er en annen stor bidragsyter til mannlig infertilitet og representerer ofte en mildere, men klinisk signifikant spermatogenetisk svikt. I følge Verdens helseorganisasjons (WHO) referanseverdier for 2021, defineres oligozoospermi som en sædkonsentrasjon under 16 millioner spermatozoer per milliliter (95 % konfidensintervall: 15–18 millioner/mL). Selv om miljømessige, livsstilsmessige, endokrine og infeksiøse faktorer har vært implisert, tyder økende bevis på at oligozoospermi har en sterk genetisk komponent. Likevel forblir dens molekylære og genetiske underbyggelse bare delvis forstått.

Genetiske unormaliteter i oligozoospermi og azospermi Genetiske defekter blir i økende grad anerkjent som store bidragsytere til ellers uforklarlig oligozoospermi og azospermi. Klassiske genetiske unormaliteter inkluderer numeriske og strukturelle kromosomale anomalier, som Klinefelter syndrom (47,XXY), balanserte translokasjoner og inversjoner. Mikrodeleksjoner innenfor azospermifaktor (AZF)-regionene på Y-kromosomet (AZFa, AZFb og AZFc) er blant de mest veletablerte genetiske årsakene til forstyrret spermatogenese. I tillegg er mutasjoner i cystisk fibrose transmembran-regulator (CFTR)-genet vanligvis assosiert med medfødt bilateral fravær av vas deferens og obstruktiv azospermi.

Ut over disse velkarakteriserte unormalitetene har neste-generasjons sekvenseringsteknologier muliggjort identifikasjon av hundrevis av gener potensielt involvert i spermatogenese. Til dags dato har mer enn 400 gener blitt rapportert å være spesifikt eller potensielt assosiert med mannlig fertilitetsregulering, noe som reflekterer den bemerkelsesverdige genetiske heterogeniteten som ligger til grunn for dyszoospermi. Mutasjoner i gener som RPL10L, som spiller en rolle i ribosomal funksjon under spermatogenese, og MAGEB, involvert i kimecelleutvikling, har blitt implisert i oligozoospermi. Imidlertid, til tross for disse oppdagelsene, har patogene varianter i bare et begrenset antall gener blitt endelig knyttet til mannlig infertilitet, noe som understreker behovet for fortsatt forskning på nye kandidatgener.

TDRD9 og dens rolle i spermatogenese Nylige studier har fremhevet Tudor Domain Containing 9 (TDRD9)-genet som en kritisk regulator av spermatogenese. TDRD9 koder for en kimecelle-spesifisk RNA-helicase som spiller en essensiell rolle i PIWI-interagerende RNA (piRNA)-banen, en nøkkelforsvarsmekanisme som undertrykker transposable elementer under kimecelleutvikling. Riktig transposonundertrykkelse er avgjørende for å opprettholde genomisk stabilitet i kimeceller, og forstyrrelse av denne prosessen kan føre til forstyrret spermatogenese og infertilitet.

TDRD9 er høyt uttrykt i testiklene, med ekspresjon påvist på flere stadier av kimecelleutvikling, inkludert mitotiske spermatogonier, meiotiske spermatocyter og haploide spermatider. Funksjonelle studier har vist at TDRD9 deltar i undertrykkelsen av long interspersed nuclear element-1 (LINE-1) retrotransposoner, og dermed beskytter kimecelleintegriteten. Defekter i denne banen har blitt assosiert med spermatogenetisk stopp og ikke-obstruktiv azospermi.

En nylig studie fra 2024 ga overbevisende klinisk bevis for TDRD9s involvering i menneskelig mannlig infertilitet. I en kinesisk familie med idiopatisk oligozoospermi ble sammensatte heterozygote mutasjoner i TDRD9—nemlig en splice-site variant (c.1115+3A>G) og en frameskiftvariant (c.958delC)—identifisert. Disse mutasjonene resulterte i avvikende mRNA-splicing og trunkerte proteinprodukter, noe som førte til forstyrret TDRD9-funksjon. Denne studien styrket den årsakssammenhengen mellom TDRD9-dysfunksjon og defekt spermatogenese og utvidet spekteret av gener implisert i oligozoospermi.