Impacto das Mutações do Gene <i>tdrd9</i> na Resposta Terapêutica à L-carnitina em Homens com Oligoastenozoospermia

Bases Genéticas da Infertilidade Masculina com Ênfase na Oligozoospermia e o Papel do TDRD9 A infertilidade representa uma grande preocupação de saúde global, afetando aproximadamente 10-15% dos casais em todo o mundo. Os fatores masculinos contribuem para a infertilidade em quase 20-50% destes casos, seja como causa isolada ou em combinação com fatores femininos. Apesar dos avanços nas técnicas de diagnóstico, a etiologia da infertilidade masculina permanece não identificada numa proporção substancial de pacientes e é, portanto, classificada como infertilidade idiopática. Entre as várias causas da infertilidade masculina, as anomalias na produção e função dos espermatozoides constituem a patologia subjacente mais frequente.

A azoospermia, definida como a ausência completa de espermatozoides no ejaculado, é uma das manifestações mais graves da infertilidade masculina. Afeta aproximadamente 1% da população masculina geral e representa mais de 15% dos casos de infertilidade entre os homens. A azoospermia pode ser obstrutiva ou não obstrutiva, sendo que esta última reflete defeitos intrínsecos na espermatogênese e frequentemente tem uma base genética.

A oligozoospermia, caracterizada pela redução da concentração de espermatozoides, é outro grande contribuinte para a infertilidade masculina e frequentemente representa uma falha espermatogénica mais ligeira, mas clinicamente significativa. De acordo com os valores de referência da Organização Mundial da Saúde (OMS) de 2021, a oligozoospermia é definida como uma concentração de espermatozoides inferior a 16 milhões de espermatozoides por mililitro (intervalo de confiança de 95%: 15-18 milhões/mL). Embora fatores ambientais, de estilo de vida, endócrinos e infecciosos tenham sido implicados, evidências crescentes indicam que a oligozoospermia tem um forte componente genético. No entanto, as suas bases moleculares e genéticas permanecem apenas parcialmente compreendidas.

Anomalias Genéticas na Oligozoospermia e Azoospermia As anomalias genéticas são cada vez mais reconhecidas como grandes contribuintes para a oligozoospermia e azoospermia de outra forma inexplicadas. As anomalias genéticas clássicas incluem anomalias cromossómicas numéricas e estruturais, como a síndrome de Klinefelter (47,XXY), translocações equilibradas e inversões. As microdeleções nas regiões do fator de azoospermia (AZF) do cromossoma Y (AZFa, AZFb e AZFc) estão entre as causas genéticas mais bem estabelecidas de espermatogênese comprometida. Além disso, as mutações no gene regulador da condutância transmembranar da fibrose cística (CFTR) estão comumente associadas à ausência congênita bilateral dos ductos deferentes e à azoospermia obstrutiva.

Além destas anomalias bem caracterizadas, as tecnologias de sequenciação de próxima geração permitiram a identificação de centenas de genes potencialmente envolvidos na espermatogênese. Até à data, mais de 400 genes foram relatados como especificamente ou potencialmente associados à regulação da fertilidade masculina, refletindo a notável heterogeneidade genética subjacente à diszoospermia. Mutações em genes como o RPL10L, que desempenha um papel na função ribossómica durante a espermatogênese, e o MAGEB, envolvido no desenvolvimento das células germinativas, foram implicadas na oligozoospermia. No entanto, apesar destas descobertas, variantes patogénicas num número limitado de genes foram conclusivamente ligadas à infertilidade masculina, destacando a necessidade de investigação contínua de novos genes candidatos.

TDRD9 e o Seu Papel na Espermatogênese Estudos recentes destacaram o gene Tudor Domain Containing 9 (TDRD9) como um regulador crítico da espermatogênese. O TDRD9 codifica uma helicase de ARN específica da linhagem germinativa que desempenha um papel essencial na via dos ARN que interagem com PIWI (piRNA), um mecanismo de defesa chave que suprime elementos transponíveis durante o desenvolvimento das células germinativas. O silenciamento adequado dos transposons é crucial para manter a estabilidade genómica nas células germinativas, e a perturbação deste processo pode levar a espermatogênese comprometida e infertilidade.

O TDRD9 é altamente expresso no testículo, com expressão detetada em múltiplas fases do desenvolvimento das células germinativas, incluindo espermatogónias mitóticas, espermatócitos meióticos e espermátides haploides. Estudos funcionais demonstraram que o TDRD9 participa no silenciamento dos retrotransposons do elemento nuclear intercalado longo-1 (LINE-1), protegendo assim a integridade das células germinativas. Defeitos nesta via têm sido associados a paragem espermatogénica e azoospermia não obstrutiva.

Um estudo recente de 2024 forneceu evidência clínica convincente para o envolvimento do TDRD9 na infertilidade masculina humana. Numa família chinesa com oligozoospermia idiopática, foram identificadas mutações heterozigóticas compostas no TDRD9 - nomeadamente uma variante de local de emenda (c.1115+3A>G) e uma variante de deslocamento da leitura (c.958delC). Estas mutações resultaram em emenda aberrante de mRNA e produtos proteicos truncados, levando a função do TDRD9 comprometida. Este estudo reforçou a ligação causal entre a disfunção do TDRD9 e a espermatogênese defeituosa e expandiu o espetro de genes implicados na oligozoospermia.