Impact des mutations du gène tdrd9 sur la réponse thérapeutique à la L-carnitine chez les hommes oligoasthénozoospermiques

Bases génétiques de l'infertilité masculine avec accent sur l'oligozoospermie et rôle du gène TDRD9 L'infertilité représente une préoccupation majeure de santé publique mondiale, affectant approximativement 10 à 15 % des couples dans le monde. Les facteurs masculins contribuent à l'infertilité dans près de 20 à 50 % de ces cas, soit comme cause isolée soit en combinaison avec des facteurs féminins. Malgré les avancées des techniques diagnostiques, l'étiologie de l'infertilité masculine reste non identifiée chez une proportion substantielle de patients et est donc classée comme infertilité idiopathique. Parmi les diverses causes d'infertilité masculine, les anomalies de production et de fonction des spermatozoïdes constituent la pathologie sous-jacente la plus fréquente.

L'azoospermie, définie comme l'absence complète de spermatozoïdes dans l'éjaculat, est l'une des manifestations les plus sévères de l'infertilité masculine. Elle affecte environ 1 % de la population masculine générale et représente plus de 15 % des cas d'infertilité chez les hommes. L'azoospermie peut être obstructive ou non obstructive, cette dernière reflétant des défauts intrinsèques de la spermatogenèse et ayant fréquemment une base génétique.

L'oligozoospermie, caractérisée par une concentration réduite de spermatozoïdes, est un autre contributeur majeur à l'infertilité masculine et représente souvent un échec spermatogénétique plus modéré mais cliniquement significatif. Selon les valeurs de référence 2021 de l'Organisation mondiale de la santé (OMS), l'oligozoospermie est définie comme une concentration spermatique inférieure à 16 millions de spermatozoïdes par millilitre (intervalle de confiance à 95 % : 15-18 millions/mL). Bien que des facteurs environnementaux, de mode de vie, endocriniens et infectieux aient été impliqués, des preuves accumulées indiquent que l'oligozoospermie a une forte composante génétique. Néanmoins, ses fondements moléculaires et génétiques restent seulement partiellement compris.

Anomalies génétiques dans l'oligozoospermie et l'azoospermie Les défauts génétiques sont de plus en plus reconnus comme des contributeurs majeurs aux oligozoospermies et azoospermies autrement inexpliquées. Les anomalies génétiques classiques incluent les anomalies chromosomiques numériques et structurelles, comme le syndrome de Klinefelter (47,XXY), les translocations équilibrées et les inversions. Les microdélétions dans les régions du facteur d'azoospermie (AZF) du chromosome Y (AZFa, AZFb et AZFc) sont parmi les causes génétiques les plus établies de spermatogenèse altérée. De plus, les mutations du gène régulateur de la conductance transmembranaire de la mucoviscidose (CFTR) sont communément associées à l'absence congénitale bilatérale des canaux déférents et à l'azoospermie obstructive.

Au-delà de ces anomalies bien caractérisées, les technologies de séquençage de nouvelle génération ont permis l'identification de centaines de gènes potentiellement impliqués dans la spermatogenèse. À ce jour, plus de 400 gènes ont été rapportés comme spécifiquement ou potentiellement associés à la régulation de la fertilité masculine, reflétant l'hétérogénéité génétique remarquable sous-jacente à la dyszoospermie. Des mutations dans des gènes comme RPL10L, qui joue un rôle dans la fonction ribosomique durant la spermatogenèse, et MAGEB, impliqué dans le développement des cellules germinales, ont été associées à l'oligozoospermie. Cependant, malgré ces découvertes, des variants pathogènes dans seulement un nombre limité de gènes ont été concluamment liés à l'infertilité masculine, soulignant le besoin d'investigations continues sur de nouveaux gènes candidats.

TDRD9 et son rôle dans la spermatogenèse Des études récentes ont mis en évidence le gène Tudor Domain Containing 9 (TDRD9) comme un régulateur critique de la spermatogenèse. TDRD9 code pour une hélicase à ARN spécifique de la lignée germinale qui joue un rôle essentiel dans la voie des ARN interagissant avec PIWI (piRNA), un mécanisme de défense clé qui supprime les éléments transposables durant le développement des cellules germinales. Un silençage approprié des transposons est crucial pour maintenir la stabilité génomique dans les cellules germinales, et la perturbation de ce processus peut conduire à une spermatogenèse altérée et à l'infertilité.

TDRD9 est fortement exprimé dans le testicule, avec une expression détectée à travers de multiples stades du développement des cellules germinales, incluant les spermatogonies mitotiques, les spermatocytes méiotiques et les spermatides haploïdes. Des études fonctionnelles ont démontré que TDRD9 participe au silençage des rétrotransposons LINE-1 (éléments nucléaires intercalés longs de type 1), protégeant ainsi l'intégrité des cellules germinales. Des défauts dans cette voie ont été associés à un arrêt de la spermatogenèse et à l'azoospermie non obstructive.

Une étude récente de 2024 a fourni des preuves cliniques convaincantes de l'implication de TDRD9 dans l'infertilité masculine humaine. Dans une famille chinoise avec oligozoospermie idiopathique, des mutations hétérozygotes composites dans TDRD9 - à savoir un variant d'épissage (c.1115+3A>G) et un variant par décalage du cadre de lecture (c.958delC) - ont été identifiées. Ces mutations ont entraîné un épissage aberrant de l'ARNm et des produits protéiques tronqués, conduisant à une fonction TDRD9 altérée. Cette étude a renforcé le lien causal entre le dysfonctionnement de TDRD9 et une spermatogenèse défectueuse, et a élargi le spectre des gènes impliqués dans l'oligozoospermie.