インドにおける呼吸器ウイルスの負担。

研究タイトル：

インド農村部における5歳未満の乳幼児および成人（16-60歳）の医療機関受診RSV、hMPV、SARS-CoV-2、インフルエンザによる下気道感染症の負担を比較する前向きコホート研究

機関名 MAHANトラスト

研究者連絡先：

Dr. Ashish Satav Mahatma Gandhi Tribal Hospital, Karmgram, Utavali. Tahsil Dharni, District: Amaravati, Maharashtra. インド 郵便番号: 444702 電話 : +919423118877 メール: drashish@mahantrust.org

プロトコルID MAHAN RSV 2025 1

セクション #2- コアプロトコル

2.1 目的と仮説

2.1 主目的 : 一次：インド農村部における5歳未満の乳幼児および成人、高齢者の呼吸器合胞体ウイルス（RSV）による下気道感染症（LRTI）の集団ベースの疫学を明らかにする。

二次：RSVとの関連において、インド農村部における5歳未満の乳幼児および成人、高齢者のヒトメタニューモウイルス（hMPV）、SARS-CoV-2、インフルエンザによる下気道感染症（LRTI）の集団ベースの疫学を明らかにする。

2.1.1 臨床的仮説。 これは主に記述的観察研究である。 しかし、統計手法において、各目的および副目的に対応する帰無仮説を提案している。

2.2 背景と理論的根拠、選択されたテーマの重要性と予備データ 呼吸器合胞体ウイルス（RSV）は、世界中の乳幼児における上気道および下気道感染の最も一般的な原因であり、主要な公衆衛生上の負担である。1 2 2019年には、世界中で5歳未満の子どもにおいて3,300万件のRSV急性下気道感染症（LRTI）のエピソードがあり、約360万件の入院が生じ、そのうち660万件が6ヶ月未満の乳児で発生し、140万件のRSV関連ALRI入院があったと推定されている。3 インドは世界の疾病負担の5分の1（620万件のRSV LRTIエピソード）を負っていると推定されている。3 我々の研究からの予備データ：農村部の2歳未満の乳幼児における死亡原因としてのRSVの負担。

ウイルス学検査の結果：12,134人の対象者において、5,308件の非重症LRTIエピソード、2,481件の重症LRTIエピソード、1,808件の極めて重症なLRTIエピソードがあった。 4,842件の鼻腔スワブが採取され、RSVサブタイピングを含む16種類の呼吸器ウイルスについてリアルタイムRT-PCRで検査された。 2021年と2022年には、さらにサンプルがSARS CoV 2について検査された。4,842件のうちほぼ55%、すなわち2,637件のサンプルが1つ以上の呼吸器ウイルスで陽性であった。 RSVは740例（RSV A 360例、RSV B 380例）で検出され、次いでライノウイルスが722例、PIVが345例、インフルエンザが332例、hMPVが251例、アデノウイルスが136例で検出された。 SARS CoV 2は19例で検出された。 RSVは隔年でアウトブレイクを起こし、RSV AまたはRSV Bサブタイプが優位であった。 2016年には主にRSV Aが流行していたが、2017年と2018年にはRSV Bのみが流行していた。 2021年にはRSV Aが優位であった。 （図1）RSVとhMPVは交互に、インフルエンザは毎年発生する。

RSV死亡率：RSV感染児16人中15人（94%）がLRTIで死亡し、14人は地域社会で、1人は病院で死亡した。 生後6ヶ月以内の重症RSV LRIの致命率は、地域社会で3/52（7.1%）、病院で1/36（2.8%）であった。 地域社会における極めて重症なLRTI患者のうち、17.6%が死亡した。 極めて重症なRSV LRTIによる病院死亡はなかった。 調整済みRSV LRTI死亡率は全体で1.0 - 3.0/1000児年（CY）、2.0 - 6.1/1000 CYの範囲にあり、LRTI死亡の20%、新生児後乳児死亡率の10%を占めた。4

2.3 研究デザイン メルガットは、インド中央部マハラシュトラ州に広がる4,000 km2以上の丘陵地帯の森林地帯で、人口280,000人が320の村落に散在し、2つのブロックに分布している。 政府のプライマリヘルスケア提供は、2-5村落ごとの準医療従事者によるサブセンター、30村落ごとの医師と看護師によるプライマリヘルスセンター（PHC）、農村部の準地区病院（RH）、および2つの地区病院（1つは母子用、もう1つは成人用）を通じて行われる。 研究の拠点であるMAHAN病院は、地域社会に無料または低コストの医療を提供する慈善トラスト病院である。

我々は、監視下の30村落の対象地域において、家庭、プライマリヘルスセンター、または病院で検出されたLRTIについて、すべての新生児、5歳未満の乳幼児、および16-60歳の成人のコホートを36ヶ月間、メルガットで能動的監視観察研究を提案する。 地域社会におけるLRTI症例の能動的監視は、村落保健員（VHW）による週1回の家庭訪問を通じて行われる。VHWは地域社会に住み、受け入れられている地元の女性である。 彼女らは標準的なWHO教材を用いて訓練され、ヒンディー語に翻訳され、6ヶ月ごとにリフレッシャーコースが実施されている。 非重症、重症、または極めて重症なLRTIおよび死亡した子どもと成人（16-60歳）から鼻腔咽頭スワブを採取する。 すべての病院とPHCにはカウンセラーが配置され、30村落からの5歳未満の子どもと成人のすべての入院を捕捉し、30村落から来院したLRTIの子どもを特定し、スワブを採取する。 下気道疾患のある子ども／成人は、入院時にスワブを採取され、死亡した子ども／成人からも採取される。 サンプル（2000件）は、一連の呼吸器ウイルスについて、まずスクリーニングPCR（RSV、hMPV、SARS CoV 2、インフルエンザ）で検査し、陽性の場合にはサブタイピング（RSV AおよびRSV B；hMPV AおよびhMPV B；インフルエンザA H1N1 pdm2009、H3N2およびインフルエンザB、SARS CoV 2）をプネの国立ウイルス学研究所で行う。

2.7 研究手順 研究対象集団：研究開始時に、すべての5歳未満の子どもおよび成人（16-60歳）は、親／保護者からインフォームドコンセントを得た後、LRTIの前向き観察のために募集される。 その後、妊娠モニタリングを用いて、生まれた新生児のすべての親に、今後3年間子どもを追跡調査するための同意を求める。 対象者は、5歳または60歳に達するまで、30村落から恒久的に移住するまで、同意を撤回するまで、または死亡するまで追跡される。

保健員訓練：

すべてのVHW、その監督者、および保健センター／病院ベースのカウンセラーは、修正された世界保健機関（WHO）の方法論を用いて、WHO定義の肺炎5の認識、紙の症例報告書への記録、および乳幼児、子ども、成人（16-60歳）からの鼻腔咽頭（NP）スワブの採取方法について再訓練される。

地域社会における対象者モニタリング：

我々の経験では、VHWは週1回の家庭訪問を通じて対象家族と親密な関係を築き、特に対象者の呼吸器の健康状態を追跡する。 LRTIのある子どもまたは成人は、病原体検出のためにNPスワブを採取される。 治療はマハラシュトラ州政府のガイドラインに従い、VHWが肺炎に対してアモキシシリンを処方することを許可している。評価から24時間以内に、監督者が対象者を訪問し、呼吸器評価も行う。 入院したすべてのLRTI対象者は、1週間後と2週間後に家庭でフォローアップされる。 （フォローアップフォーム）VHWは地域社会の死亡についても通知され、家族にグリーフカウンセリングが提供された後（監督者または地元の訓練を受けた伝統的治療師または看護師によって）、インフォームドコンセントを得て、可能な限り死亡した子どもからNPスワブを採取する。 （地域社会はこれに慣れている）

保健センターおよび病院における対象者モニタリング：

14の政府施設で働くカウンセラーは、外来患者をモニタリングし、すべての新規入院の毎日の調査を行い、インフォームドコンセントを得た後（30村落からの子どもと成人から）、短い質問票を実施し、LRTIまたは敗血症のある子ども（0-5歳）および成人（16-60歳）、およびすべての死亡者からNPサンプルを採取する。 （VHWが村落ですでに採取していない場合）急性疾患の受診のために。 採取する総サンプル数は2000件。

鼻腔咽頭スワブ採取とサンプル処理：

NPスワブはフロックドスワブを用いて採取され、ウイルス輸送培地中でMAHAN病院に輸送され、4-8℃で保存される。 バッチは病原体検査のためにICMR-国立ウイルス学研究所プネに輸送される。 サンプルは、標準化されたプロトコル6,7を用いたリアルタイムPCRにより、前述のように2段階（スクリーニングとサブタイピング）で検査される。

口頭剖検：

監督者と地域社会のVHWが、死亡から2週間以内に口頭剖検（VA）を行う。 VAは、マハラシュトラ州で使用するために修正された標準化されたインド政府プロトコルを用い、地元の用語を組み込んでいる8,9。 記録は2人の独立した訓練を受けた医師によって読み上げられ、不一致がある場合には、3人目の上級小児科医が差異を裁定する。

すべての病原体検査は、インドの主要なウイルス学研究所である国立ウイルス学研究所プネで行われる。

2.8 研究期間と研究タイムライン

研究は、4年間の実施期間にわたって4つの主要な段階で進行する：

2.10統計分析とサンプルサイズの正当化 統計分析計画 すべてのデータはRedCapデータベースに入力され、分析のためにエクスポートされる。 すべての統計分析は、研究チームの一員である生物統計学者Dr Rajeによって行われる。

統計手法 コホートに含まれる各対象者の人口統計学的および社会経済的状況は、測定尺度に従って要約される。 連続変数は平均と標準偏差で表され、カテゴリ変数は頻度とパーセンテージで要約される。

主目的

1. 30村落における5歳未満の乳幼児および成人（16-60歳）のコホート、および研究の3年間にコホートに入るすべての新生児について、3年間にわたり、RSV LRTIの負担（臨床的特徴と死亡率）を前向きに明らかにする。
2. WHOの疾病分類を用いて、以下のRSV LRTIの分類の発生率（1000児年／成人年観察あたり）を明らかにする：非重症肺炎、重症肺炎、極めて重症な肺炎、RSV入院、RSV死亡率。
3. RSVサブグループ特異的（RSV AおよびRSV B）の疾病負担を評価し、サブグループに基づく重症度を比較する。

検出力／サンプルサイズ：

我々は以下の22,121人のコホートを募集する計画である：

• 0-5歳児（U5C）2,726人
• 16-60歳の成人19,395人、これらのサンプルサイズは、ウイルス特異的呼吸器疾患発生率のサブグループ間（例：年齢、栄養状態、部族サブ集団）での統計的有意差（α = 0.05、検出力 = 80%）を検出し、肺機能検査を用いてRSV陽性者とRSV陰性者の長期的後遺症パターンを分析するのに十分な検出力を持つ。

2.16 政策翻訳計画 積極的な普及と政策翻訳計画が実施される。

• 継続的なステークホルダーエンゲージメント：
• エビデンスに基づくアドボカシー：

• 調査結果の対象別普及：

  • 政策概要：
  • 学術出版物：
  • 会議とミーティング：
  • 裁判所への公益訴訟。
• 公衆および地域社会レベルでのコミュニケーション：

2.17 地域ステークホルダーエンゲージメント戦略 地域ステークホルダーとの関与戦略 研究の関連性、影響、長期的持続可能性を最大化するために、この計画は地域保健当局と政策立案者の早期かつ継続的な関与のための専用戦略を概説する。

1. 初期のパートナーシップ構築と調整
2. ステークホルダー諮問グループの形成
3. 定期的かつ透明性のあるコミュニケーション
4. 既存の保健システムへの統合