Byrden af respiratoriske virus i Indien.

Studie Titel:

Et prospektivt kohortestudie til at sammenligne byrden af lægeligt behandlet og fællesskabs-RSV, hMPV, SARS-CoV-2 og influenza LRTI hos spædbørn og børn under 5 år og voksne (16-60 år) i landlige Indien

Institutionsnavn MAHAN Trust

Undersøgelsesleder kontaktoplysninger:

Dr. Ashish Satav Mahatma Gandhi Tribal Hospital, Karmgram, Utavali. Tahsil Dharni, Distrikt: Amaravati, Maharashtra. Indien pin: 444702 Telefon : +919423118877 E-mail: drashish@mahantrust.org

Protokol ID MAHAN RSV 2025 1

Sektion #2- Kerne Protokol

2.1 Mål & Hypoteser

2.1 Hovedmål : Primært: At bestemme den befolkningsbaserede epidemiologi af respiratorisk syncytialvirus (RSV) nedre luftvejssygdom (LRTI) hos spædbørn og børn under 5 år og voksne, ældre mennesker i landlige Indien.

Sekundært: At bestemme den befolkningsbaserede epidemiologi af human metapneumovirus (hMPV), SARS-CoV-2 og influenza LRTI hos spædbørn og børn under 5 år og voksne, ældre mennesker i landlige Indien, i forhold til RSV.

2.1.1 Kliniske hypoteser. Dette er primært et beskrivende observationsstudie. Dog har vi foreslået nulhypoteser i de statistiske metoder, der adresserer hvert af målene og delmålene

2.2 Baggrund & Begrundelse, Betydning af Valgt Emne & Foreløbige Data Respiratorisk syncytialvirus (RSV) er den mest almindelige årsag til infektion i de øvre og nedre luftveje hos spædbørn og småbørn globalt og er en stor folkesundhedsbyrde.1 2 Det er estimeret, at der globalt i 2019 var 33,0 millioner episoder af RSV akut nedre luftvejsinfektioner (LRTI) hos børn under 5 år, hvilket resulterede i cirka 3,6 millioner indlæggelser, med 6,6 millioner episoder hos spædbørn < 6 måneder gamle og 1,4 millioner RSV-associerede ALRI-indlæggelser 3. Det blev estimeret, at Indien bærer en femtedel af den globale sygdomsbyrde (6,2 millioner episoder af RSV LRTI).3 Foreløbige Data fra vores studie byrden af RSV som en årsag til dødelighed hos landlige spædbørn og børn under 2 år.

Resultater af Virologi testning: I de 12 134 forsøgspersoner var der 5308 episoder af ikke-svær LRTI 2481 episoder af svær LRTI og 1808 af meget svær LRTI. 4842 NP-udstryg blev indsamlet og testet med Real time RT-PCR for 16 respiratoriske virus inklusive RSV subtypering. I løbet af 2021 og 2022 blev prøverne desuden testet for SARS CoV 2. Ud af 4842 var næsten 55% prøver dvs. 2637 positive for en eller flere respiratoriske virus. RSV blev påvist i 740 tilfælde (360 RSV A og 380 RSV B) efterfulgt af rhinovirus i 722 tilfælde, PIV blev påvist i 345, Influenza 332, hMPV i 251, Adenovirus påvist i 136. SARS CoV 2 blev påvist i 19 tilfælde. RSV blev påvist i udbrud hvert andet år med en dominans af RSV A eller RSV B subtyper. I 2016 var RSV A primært i cirkulation, hvorimod i 2017 og 2018 var RSV B udelukkende i cirkulation. I 2021 dominerede RSV A. (Figur 1) RSV og hMPV skifter og Influenza forekommer årligt.

RSV Dødelighed: Femten ud af 16(94%) børn med RSV døde af LRTI, 14 i fællesskabet og 1 på hospitalet. Case fatalitetsforholdene for svær RSV LRI i de første 6 måneder af livet var 3/52(7,1%) og 1/36(2,8%) i fællesskabet og på hospitalet henholdsvis. Af dem med meget svær LRTI i fællesskabet døde 17,6%. Der var ingen meget svære RSV LRTI hospitalsdødsfald. De justerede RSV LRTI dødelighedsrater varierede fra 1,0 - 3,0/1000 børneår (CY) samlet set, og 2,0 - 6,1/1000 CY, hvilket udgjorde 20% af LRTI-dødsfaldene og 10% af den post-neonatale spædbørnsdødelighed.4

2.3 Studie Design Melghat er et bjergrigt, skovklædt område spredt over >4000 km2 i Maharashtra stat, Centralindien, med en befolkning på 2,80.000 spredt over 320 landsbyer, fordelt i 2 blokke. Den offentlige primære sundhedspleje leveres gennem undercenter med paramedicinsk personale for 2-5 landsbyer, et Primært Sundhedscenter (PHC) med en læge og sygeplejersker for hver 30 landsbyer, et landligt underdistriktshospital (RH) og 2 distriktshospitaler 1 for mødre og børn og det andet for voksne. MAHAN hospital, hvor studiet er baseret, er et velgørende trusthospital, der yder gratis eller lavprispleje til fællesskabet.

Vi foreslår et aktivt overvågningsobservationsstudie i Melghat af en kohorte af alle nyfødte, spædbørn og børn under 5 år, og voksne i aldersgruppen 16-60 år, i 36 måneder, af LRTI opdaget derhjemme, på primære sundhedscentre eller hospitaler i opsamlingsområdet for 30 landsbyer under overvågning. Aktiv overvågning for LRTI-tilfælde i fællesskabet vil blive udført gennem ugentlige hjemmebesøg af landsbyens sundhedsarbejdere (VHW'er) VHW'erne er lokale kvinder, der bor i og er accepteret af fællesskabet. De er blevet trænet ved hjælp af standard WHO-materialer, oversat til hindi med en genopfriskning hver 6. måned. En nasopharyngeal udstryg vil blive taget fra børn og voksne (16-60 år) med ikke-svær, svær eller meget svær LRTI og dem, der dør. En rådgiver er placeret på hvert hospital og PHC, som vil fange hver indlæggelse af børn under 5 og voksne fra de 30 landsbyer, vil identificere eventuelle børn fra de 30 landsbyer, der besøger OPD'en med en LRTI og indsamle et udstryg fra dem. Børn/voksne med enhver nedre luftvejssygdom vil få et udstryg indsamlet ved indlæggelse og fra ethvert barn/voksen, der dør. Prøver (2000) vil blive testet for et panel af respiratoriske virus først med en screenings-PCR(RSV, hMPV, SARS CoV 2 og Influenza) efterfulgt af subtypering, når positiv (RSV A og RSV B; hMPV A og hMPV B; Influenza A H1N1 pdm2009, H3N2 og Influenza B og SARS CoV 2 ) ved National Institute of Virology, Pune.

2.7 Studie Procedure Studiepopulation: Ved studiestart Alle børn under fem år og voksne (16-60 år) vil blive rekrutteret til prospektiv observation for LRTI, efter at have indhentet informeret samtykke fra forældre/omsorgsperson. Derefter ved hjælp af graviditetsmonitering vil alle forældre til levendefødte nyfødte blive kontaktet om samtykke til at følge deres børn de næste 3 år. Forsøgspersoner vil blive fulgt, indtil de når alderen 5 år eller 60 år, flytter permanent ud af de 30 landsbyer, trækker samtykke tilbage eller dør.

Sundhedsarbejder træning:

Alle VHW'er, og deres supervisorer og sundhedscenter/hospitalbaserede rådgivere vil blive genoptaget ved hjælp af en modificeret Verdenssundhedsorganisation (WHO) metodologi, i genkendelsen af WHO-defineret Pneumoni5, og dens registrering på papir case report forms samt hvordan man indsamler nasopharyngeal (NP) udstryg hos spædbørn og børn, og voksne (16-60 år).

Forsøgsperson overvågning i fællesskabet:

Vores erfaring er, at VHW'er udvikler et stærkt forhold til familierne, som de følger med ugentlige hjemmebesøg, specifikt følger de respiratoriske sundhed af forsøgspersonerne. Ethvert barn eller voksen med en LRTI vil få et NP-udstryg indsamlet til patogendetektion. Behandling vil følge Govt. of Maharashtra retningslinjer, der tillader VHW'er at ordinere amoxicillin for lungebetændelse/ inden for 24 timer efter vurderingen vil supervisorer besøge forsøgspersonen og udføre en respiratorisk vurdering også. Alle forsøgspersoner med LRTI, der er indlagt, vil blive fulgt op derhjemme en og to uger senere. (Opfølgning formular) VHW'er informeres også om fællesskabsdødsfald og, efter sorgrådgivning tilbydes familien, enten af en supervisor eller lokale trænede traditionelle healere eller sygeplejersker, med informeret samtykke, vil NP-udstryg blive indsamlet fra det afdøde barn, når det er muligt. (fællesskabet er vant til dette)

Forsøgsperson overvågning på sundhedscentre og hospitaler:

Rådgivere, der arbejder i de 14 offentlige faciliteter, vil overvåge ambulant og udføre en daglig optælling af alle nye indlæggelser, og efter at have indhentet informeret samtykke, (fra børn og voksne fra de 30 landsbyer) vil administrere et kort spørgeskema og indsamle en NP-prøve fra børn (0-5 år) og voksne (16-60 år) med LRTI eller sepsis, samt alle der dør. (hvis de ikke allerede er indsamlet af VHW'en i landsbyen) for et akut sygdomsbesøg. Samlet antal prøver der skal indsamles 2000.

Nasopharyngeal udstryg indsamling og prøvebehandling:

NP-udstryg vil blive indsamlet ved hjælp af flokede udstryg og transporteret i viral transportmedium til MAHAN hospital, hvor de vil blive opbevaret ved 4-8°C. Partier transporteres til ICMR -National Institute of Virology Pune for patogentestning. Prøverne vil blive testet i en 2-trins måde (screening og subtypering) som tidligere beskrevet ved real time PCR ved hjælp af standardiserede protokoller6,7.

Verbal Autopsi:

En supervisor og en VHW fra fællesskabet vil udføre en verbal autopsi (VA) inden for 2 uger efter dødsfaldet. VA'en bruger standardiserede indiske regeringsprotokoller modificeret til brug i Maharashtra, der inkorporerer lokal terminologi8,9. Narrativerne læses af to uafhængige trænede læger, og hvor der er uenighed, afgør en tredje Senior børnelæge forskellen.

Al patogentestning udføres ved Indiens førende virologiinstitut, National Institute of Virology, Pune.

2.8 Studie varighed og studie tidslinjer

Studiet vil fortsætte i fire større faser over en 4-årig implementeringsperiode:

2.10 Statistisk Analyse og Stikprøvestørrelse Begrundelse Statistisk Analyse Plan Alle data vil blive indtastet i en RedCap database og eksporteret til analyse. Alle statistiske analyser vil blive udført af Biostatistiker Dr Raje, som er en del af studieteamet,

Statistiske metoder Den demografiske og socioøkonomiske status for hver forsøgsperson inkluderet i kohorten vil blive opsummeret i henhold til måleskala. Kontinuerte variable vil blive udtrykt i form af gennemsnit og standardafvigelse, mens kategoriske variable vil blive opsummeret i form af hyppigheder og procenter.

Primært mål

1. At prospektivt bestemme byrden (kliniske træk og dødelighed) af RSV LRTI i en kohorte af spædbørn og børn under 5 og voksne (16-60 år) i 30 landsbyer, over 3 år, og alle nyfødte, der kommer ind i kohorten i løbet af de 3 år af studiet.
2. At bestemme incidensen (per 1000 børneår/voksenår observation) af følgende klassifikationer af RSV LRTI, ved hjælp af WHO's sygdomsklassifikation: ikke-svær lungebetændelse, svær lungebetændelse, meget svær lungebetændelse, RSV-indlæggelse, RSV-dødelighed.
3. At evaluere RSV-undergruppe specifik (RSV A og RSV B) sygdomsbyrde og at sammenligne sværhedsgrad baseret på undergrupper.

Power/Stikprøvestørrelse:

Vi planlægger at rekruttere en kohorte på 22.121 individer, bestående af:

• 2.726 børn i alderen 0-5 år (U5C)
• 19.395 voksne i alderen 16-60 år, Disse stikprøvestørrelser har nok power til at påvise statistisk signifikante forskelle (α = 0,05, power = 80%) i virus-specifik respiratorisk sygdomsincidens mellem undergrupper (f.eks. alder, ernæringstilstand, tribal underbefolkning) og til at analysere langvarige følgetilstandsmønstre i RSV-positive vs. RSV-negative individer ved hjælp af lungefunktionstests.

2.16 Plan for Politik Oversættelse Proaktiv spredning og politik oversættelsesplan vil blive implementeret.

• Kontinuerlig Interessent Engagement:
• Evidensbaseret Advocacy:

• Målrettet Spredning af Resultater:

  • Politik Briefs:
  • Akademiske Publikationer:
  • Konferencer og Møder:
  • Offentlig interesse retssager til domstolene.
• Offentlig og Fællesskabsniveau Kommunikation:

2.17 Lokal Interessent Engagement Strategi for At Engagere Lokale Interessenter For at maksimere studiens relevans, indvirkning og langsigtede bæredygtighed, skitserer denne plan en dedikeret strategi for tidlig og kontinuerlig engagement af lokale sundhedsmyndigheder og beslutningstagere.

1. Indledende Partnerskabsopbygning og Afstemning
2. Dannelse af en Interessent Rådgivningsgruppe
3. Regelmæssig og Gennemsigtig Kommunikation
4. Integration med Eksisterende Sundhedssystemer o