Zátěž respiračních virů v Indii.

Název studie:

Prospektivní kohortová studie srovnávající zátěž lékařsky sledovaných a komunitních infekcí dolních cest dýchacích (LRTI) vyvolaných RSV, hMPV, SARS-CoV-2 a chřipkou u kojenců a dětí do 5 let věku a dospělých (16–60 let) v venkovské Indii

Název instituce: MAHAN Trust

Kontaktní údaje vyšetřovatele:

Dr. Ashish Satav Mahatma Gandhi Tribal Hospital, Karmgram, Utavali. Tahsil Dharni, okres: Amaravati, Maháráštra. Indie PSČ: 444702 Telefon: +919423118877 E-mail: drashish@mahantrust.org

ID protokolu: MAHAN RSV 2025 1

Sekce #2 – Hlavní protokol

2.1 Cíle a hypotézy

2.1 Hlavní cíle: Primární: Stanovit populační epidemiologii onemocnění dolních cest dýchacích (LRTI) vyvolaného respiračním syncytiálním virem (RSV) u kojenců a dětí do 5 let věku a dospělých a starších osob v venkovské Indii.

Sekundární: Stanovit populační epidemiologii onemocnění dolních cest dýchacích (LRTI) vyvolaného lidským metapneumovirem (hMPV), SARS-CoV-2 a chřipkou u kojenců a dětí do 5 let věku a dospělých a starších osob v venkovské Indii ve vztahu k RSV.

2.1.1 Klinické hypotézy. Jedná se především o deskriptivní observační studii. Nicméně navrhli jsme nulové hypotézy v rámci statistických metod, které se vztahují ke každému z cílů a dílčích cílů.

2.2 Pozadí a odůvodnění, význam vybraného tématu a předběžná data Respirační syncytiální virus (RSV) je celosvětově nejčastější příčinou infekce horních a dolních cest dýchacích u kojenců a malých dětí a představuje významnou zátěž pro veřejné zdraví.1 2 Odhaduje se, že celosvětově v roce 2019 došlo k 33,0 milionům případů akutních infekcí dolních cest dýchacích (LRTI) vyvolaných RSV u dětí do 5 let věku, což vedlo k přibližně 3,6 milionům hospitalizací; z toho 6,6 milionů případů se vyskytlo u kojenců < 6 měsíců věku a 1,4 milionu hospitalizací bylo spojeno s RSV-ALRI.3 Odhaduje se, že Indie nese pětinu celosvětové zátěže onemocnění (6,2 milionů případů RSV LRTI).3 Předběžná data z naší studie ukazují zátěž RSV jako příčiny úmrtí u venkovských kojenců a dětí do 2 let věku.

Výsledky virologického testování: U 12 134 subjektů bylo zaznamenáno 5308 případů nesezónních LRTI, 2481 případů závažných LRTI a 1808 případů velmi závažných LRTI. Bylo odebráno a testováno 4842 nazofaryngeálních stěrů pomocí real-time RT-PCR na 16 respiračních virů včetně subtypizace RSV. Během let 2021 a 2022 byly vzorky navíc testovány na SARS-CoV-2. Z 4842 vzorků bylo téměř 55 %, tj. 2637, pozitivních na jeden nebo více respiračních virů. RSV byl detekován u 740 případů (360 RSV A a 380 RSV B), následován rhinovirem u 722 případů, PIV byl detekován u 345 případů, chřipka u 332, hMPV u 251, adenovirus u 136. SARS-CoV-2 byl detekován u 19 případů. RSV byl detekován v alternujících ročních epidemiích s převahou subtypů RSV A nebo RSV B. V roce 2016 převládal v cirkulaci RSV A, zatímco v letech 2017 a 2018 výhradně RSV B. V roce 2021 převládal RSV A. (Obrázek 1) RSV a hMPV se střídají a chřipka se vyskytuje každoročně.

Úmrtnost na RSV: Patnáct ze 16 (94 %) dětí s RSV zemřelo na LRTI, 14 v komunitě a 1 v nemocnici. Poměry úmrtnosti na závažné RSV LRI v prvních 6 měsících života byly 3/52 (7,1 %) a 1/36 (2,8 %) v komunitě a nemocnici. Z těch s velmi závažnými LRTI v komunitě zemřelo 17,6 %. Nebyly zaznamenány žádné úmrtí v nemocnici na velmi závažné RSV LRTI. Upravené míry úmrtnosti na RSV LRTI se pohybovaly od 1,0–3,0/1000 dětských let (CY) celkově a 2,0–6,1/1000 CY, což představuje 20 % úmrtí na LRTI a 10 % postneonatální kojenecké úmrtnosti.4

2.3 Design studie Melghat je kopcovitá, zalesněná oblast rozprostírající se na >4000 km2 ve státě Maháráštra ve střední Indii, s populací 280 000 rozptýlenou ve 320 vesnicích, rozdělených do 2 bloků. Primární zdravotní péči státu zajišťují subcentra s paramedicínskými pracovníky pro 2–5 vesnic, Primární zdravotní středisko (PHC) s lékařem a sestrami pro každých 30 vesnic, venkovská okresní nemocnice (RH) a 2 okresní nemocnice – jedna pro matky a děti a druhá pro dospělé. Nemocnice MAHAN, kde je studie založena, je charitativní trustová nemocnice poskytující komunitě bezplatnou nebo nízkonákladovou péči.

Navrhujeme aktivní surveillance observační studii v Melghatu na kohortě všech novorozenců, kojenců a dětí do 5 let a dospělých ve věkové skupině 16–60 let po dobu 36 měsíců, zaměřenou na LRTI zjištěné doma, na primárních zdravotních střediscích nebo v nemocnicích v oblasti 30 sledovaných vesnic. Aktivní surveillance případů LRTI v komunitě bude prováděna prostřednictvím týdenních návštěv domácností vesnickými zdravotními pracovníky (VHW). VHWs jsou místní ženy žijící v komunitě a komunitou přijímané. Byly proškoleni pomocí standardních materiálů WHO přeložených do hindštiny s opakovacím kurzem každých 6 měsíců. Nazofaryngeální stěr bude odebrán dětem a dospělým (16–60 let) s nesezónními, závažnými nebo velmi závažnými LRTI a těm, kteří zemřou. Na každé nemocnici a PHC je umístěn poradce, který bude zaznamenávat každou hospitalizaci dětí do 5 let a dospělých z 30 vesnic, identifikuje děti z 30 vesnic, které navštíví OPD s LRTI, a odebere jim stěr. Dětem/dospělým s jakýmkoliv onemocněním dolních cest dýchacích bude odebrán stěr při přijetí a od každého dítěte/dospělého, který zemře. Vzorky (2000) budou testovány na panel respiračních virů nejprve screeningovou PCR (RSV, hMPV, SARS-CoV-2 a chřipka) následovanou subtypizací při pozitivitě (RSV A a RSV B; hMPV A a hMPV B; chřipka A H1N1 pdm2009, H3N2 a chřipka B a SARS-CoV-2) v Národním institutu virologie v Pune.

2.7 Postupy studie Studijní populace: Na začátku studie budou všichni děti do 5 let věku a dospělí (16–60 let) zařazeni do prospektivního sledování LRTI po získání informovaného souhlasu od rodiče/pečovatele. Následně bude pomocí monitorování těhotenství osloveno všech rodičů živě narozených novorozenců pro souhlas se sledováním jejich dětí po dobu následujících 3 let. Subjekty budou sledovány, dokud nedosáhnou věku 5 let nebo 60 let, natrvalo se nepřestěhují z 30 vesnic, neodvolají souhlas nebo nezemřou.

Školení zdravotních pracovníků:

Všichni VHWs, jejich supervizoři a poradci působící ve zdravotních střediscích/nemocnicích budou přeškoleni pomocí modifikované metodologie Světové zdravotnické organizace (WHO) v rozpoznávání pneumonie definované WHO5, zaznamenávání na papírové formuláře zpráv o případech a také v tom, jak odebírat nazofaryngeální (NP) stěry u kojenců, dětí a dospělých (16–60 let).

Sledování subjektů v komunitě:

Naše zkušenost je, že VHWs si vytvářejí úzký vztah s rodinami, které sledují týdenními návštěvami domácností, konkrétně sledují respirační zdraví subjektů. Každému dítěti nebo dospělému s LRTI bude odebrán NP stěr pro detekci patogenů. Léčba bude následovat směrnice vlády Maháráštry, které umožňují VHWs předepisovat amoxicilin na zápal plic/ do 24 hodin od posouzení supervizor navštíví subjekt a také provede respirační vyšetření. Všem subjektům s LRTI, které jsou hospitalizovány, bude poskytnuto sledování doma o jeden a dva týdny později. (Formulář pro sledování) VHWs jsou také informováni o úmrtích v komunitě a po poskytnutí poradenství v zármutku rodině, ať už supervizorem nebo místními vyškoleními tradičními léčiteli nebo sestrami, bude s informovaným souhlasem, kdykoli to bude možné, odebrán NP stěr od zemřelého dítěte. (komunita je na to zvyklá)

Sledování subjektů ve zdravotních střediscích a nemocnicích:

Poradci pracující ve 14 státních zařízeních budou sledovat ambulantní pacienty a provádět denní sčítání všech nových přijetí a po získání informovaného souhlasu (od dětí a dospělých z 30 vesnic) podají krátký dotazník a odeberou NP vzorek od dětí (0–5 let) a dospělých (16–60 let) s LRTI nebo sepsí, stejně jako od všech, kteří zemřou. (pokud již nebyly odebrány VHW ve vesnici) pro návštěvu v souvislosti s akutním onemocněním. Celkový počet vzorků k odebrání: 2000.

Odběr nazofaryngeálních stěrů a zpracování vzorků:

NP stěry budou odebírány pomocí flockovaných stěrů a transportovány ve virovém transportním médiu do nemocnice MAHAN, kde budou skladovány při 4–8 °C. Šarže jsou transportovány do ICMR – Národního institutu virologie Pune k testování patogenů. Vzorky budou testovány dvoustupňovým způsobem (screening a subtypizace), jak bylo popsáno dříve, pomocí real-time PCR s použitím standardizovaných protokolů6,7.

Verbální pitva:

Supervizor a VHW z komunity provedou verbální pitvu (VA) do 2 týdnů od úmrtí. VA používá standardizované protokoly indické vlády upravené pro použití v Maháráštře začleňující místní terminologii8,9. Narativy čtou dva nezávislí vyškolení lékaři a v případě neshody třetí seniorní pediatr rozhodne o rozdílu.

Veškeré testování patogenů probíhá v předním virologickém institutu Indie, Národním institutu virologie v Pune.

2.8 Doba trvání studie a časový harmonogram studie

Studie bude probíhat ve čtyřech hlavních fázích během 4letého realizačního období:

2.10 Statistická analýza a odůvodnění velikosti vzorku Plán statistické analýzy Všechna data budou zadána do databáze RedCap a exportována pro analýzu. Veškeré statistické analýzy provede biostatistik Dr. Raje, který je součástí studijního týmu,

Statistické metody Demografický a socioekonomický status každého subjektu zařazeného do kohorty bude shrnut podle měřítka měření. Spojité proměnné budou vyjádřeny pomocí průměru a směrodatné odchylky, zatímco kategorické proměnné budou shrnuty pomocí frekvencí a procent.

Primární cíl

1. Prospektivně stanovit zátěž (klinické projevy a úmrtnost) RSV LRTI v kohortě kojenců a dětí do 5 let a dospělých (16–60 let) ve 30 vesnicích po dobu 3 let a všech novorozenců vstupujících do kohorty během 3 let trvání studie.
2. Stanovit incidenci (na 1000 dětských let/dospělých let sledování) následujících klasifikací RSV LRTI pomocí klasifikace onemocnění WHO: nesezónní zápal plic, závažný zápal plic, velmi závažný zápal plic, hospitalizace pro RSV, úmrtnost na RSV.
3. Vyhodnotit specifickou zátěž onemocnění podle podskupin RSV (RSV A a RSV B) a porovnat závažnost na základě podskupin.

Síla/Velkost vzorku:

Plánujeme získat kohortu 22 121 jedinců, zahrnující:

• 2 726 dětí ve věku 0–5 let (U5C)
• 19 395 dospělých ve věku 16–60 let, Tyto velikosti vzorků mají dostatečnou sílu k detekci statisticky významných rozdílů (α = 0,05, síla = 80 %) v incidenci respiračních onemocnění specifických pro virus mezi podskupinami (např. věk, nutriční stav, kmenová subpopulace) a k analýze dlouhodobých následků u RSV-pozitivních versus RSV-negativních jedinců pomocí testů plicních funkcí.

2.16 Plán pro přenos do politiky Bude implementován proaktivní plán šíření a přenosu do politiky.

• Průběžné zapojování zúčastněných stran:
• Advokacie založená na důkazech:
• Cílené šíření výsledků:
  • Zprávy pro politiku:
  • Akademické publikace:
  • Konference a schůzky:
  • Veřejná žaloba u soudů.
• Komunikace na veřejné a komunitní úrovni:

2.17 Strategie zapojení místních zúčastněných stran Pro maximalizaci relevance, dopadu a dlouhodobé udržitelnosti studie tento plán nastiňuje vyhrazenou strategii pro včasné a průběžné zapojení místních zdravotních úřadů a tvůrců politik.

1. Počáteční budování partnerství a slaďování
2. Vytvoření poradní skupiny zúčastněných stran
3. Pravidelná a transparentní komunikace
4. Integrace se stávajícími zdravotními systémy