印度呼吸道病毒的负担。

研究标题：

一项前瞻性队列研究，旨在比较印度农村地区5岁以下婴幼儿及儿童与成人（16-60岁）中呼吸道合胞病毒、人偏肺病毒、SARS-CoV-2和流感所致需医疗就诊及社区性下呼吸道感染的疾病负担

机构名称 MAHAN Trust

研究者联系信息：

Dr. Ashish Satav 马哈特玛·甘地部落医院，Karmgram, Utavali。 Tahsil Dharni, District: Amaravati, Maharashtra。 印度邮编：444702 电话：+919423118877 邮箱：drashish@mahantrust.org

方案编号 MAHAN RSV 2025 1

章节 #2- 核心方案

2.1 目标与假设

2.1 主要目标：首要目标：确定印度农村地区5岁以下婴幼儿及儿童与成人、老年人中呼吸道合胞病毒下呼吸道感染的基于人群的流行病学特征。

次要目标：确定印度农村地区5岁以下婴幼儿及儿童与成人、老年人中人偏肺病毒、SARS-CoV-2和流感下呼吸道感染相对于呼吸道合胞病毒的基于人群的流行病学特征。

2.1.1 临床假设。 本研究主要为描述性观察性研究。 然而，我们已在统计方法中提出了零假设，以解决各项目标和子目标。

2.2 背景与依据、选题意义及初步数据 呼吸道合胞病毒是全球婴幼儿上下呼吸道感染最常见的原因，是一项重大的公共卫生负担。1 2 据估计，2019年全球5岁以下儿童中共发生3300万例呼吸道合胞病毒急性下呼吸道感染，导致约360万例住院，其中660万例发生在<6月龄的婴儿中，140万例为呼吸道合胞病毒相关急性下呼吸道感染住院。3 据估计，印度承担了全球疾病负担的五分之一（620万例呼吸道合胞病毒下呼吸道感染）。3 我们研究的初步数据显示了呼吸道合胞病毒作为印度农村地区2岁以下婴幼儿死亡原因的负担。

病毒学检测结果：在12,134名受试者中，共发生5308例非重度下呼吸道感染、2481例重度下呼吸道感染和1808例极重度下呼吸道感染。 共收集4842份鼻咽拭子，并通过实时逆转录聚合酶链反应检测了包括呼吸道合胞病毒分型在内的16种呼吸道病毒。 在2021年和2022年期间，样本还额外进行了SARS-CoV-2检测。在4842份样本中，近55%（即2637份）样本对一种或多种呼吸道病毒呈阳性。 在740例病例中检出呼吸道合胞病毒（360例为呼吸道合胞病毒A型，380例为呼吸道合胞病毒B型），随后在722例病例中检出鼻病毒，副流感病毒检出345例，流感病毒检出332例，人偏肺病毒检出251例，腺病毒检出136例。 在19例病例中检出SARS-CoV-2。 呼吸道合胞病毒呈隔年暴发流行，以呼吸道合胞病毒A型或B型亚型为主。 2016年主要流行呼吸道合胞病毒A型，而2017年和2018年则完全流行呼吸道合胞病毒B型。 2021年以呼吸道合胞病毒A型为主。 （图1）呼吸道合胞病毒与人偏肺病毒交替流行，流感则每年发生。

呼吸道合胞病毒死亡率：16名感染呼吸道合胞病毒的儿童中有15名（94%）死于下呼吸道感染，其中14名在社区死亡，1名在医院死亡。 生命最初6个月内重度呼吸道合胞病毒下呼吸道感染的病死率在社区为3/52（7.1%），在医院为1/36（2.8%）。 在社区中患有极重度下呼吸道感染的病例中，死亡率为17.6%。 医院内无极重度呼吸道合胞病毒下呼吸道感染死亡病例。 调整后的呼吸道合胞病毒下呼吸道感染死亡率总体范围为1.0-3.0/1000儿童年，其中2.0-6.1/1000儿童年，占下呼吸道感染死亡病例的20%和新生儿后期婴儿死亡率的10%。4

2.3 研究设计 Melghat是印度中部马哈拉施特拉邦一个丘陵森林地区，面积超过4000平方公里，人口28万，分散在320个村庄，分布于2个街区。 政府初级卫生保健服务通过以下机构提供：为2-5个村庄服务的分中心（配备辅助医务人员）、为每30个村庄服务的初级卫生中心（配备医生和护士）、一个农村分区医院以及2个地区医院（1个为母婴医院，另1个为成人医院）。 本研究依托的MAHAN医院是一家慈善信托医院，为社区提供免费或低成本的医疗服务。

我们提议在Melghat地区开展一项主动监测观察性研究，对30个监测村庄范围内的所有新生儿、5岁以下婴幼儿及儿童和16-60岁成人队列进行为期36个月的监测，以发现在家中、初级卫生中心或医院发生的下呼吸道感染。 将通过村卫生工作者每周家访对社区下呼吸道感染病例进行主动监测。村卫生工作者是当地居住并为社区所接受的女性。 她们已使用标准的世界卫生组织材料（翻译成印地语）接受过培训，并每6个月进行一次进修课程。 将从患有非重度、重度或极重度下呼吸道感染以及死亡的儿童和成人（16-60岁）中采集鼻咽拭子。 每家医院和初级卫生中心都派驻一名咨询员，他们将记录来自这30个村庄的5岁以下儿童和成人的每一次住院情况，识别来自这30个村庄、因下呼吸道感染就诊于门诊部的任何儿童，并从中采集拭子。 患有任何下呼吸道疾病的儿童/成人将在入院时采集拭子，任何死亡的儿童/成人也将采集拭子。 样本（2000份）将首先使用筛查聚合酶链反应（检测呼吸道合胞病毒、人偏肺病毒、SARS-CoV-2和流感）进行一组呼吸道病毒检测，阳性样本随后在浦那国家病毒学研究所进行分型（呼吸道合胞病毒A型和B型；人偏肺病毒A型和B型；甲型流感H1N1 pdm2009、H3N2和乙型流感；以及SARS-CoV-2）。

2.7 研究程序 研究人群：研究开始时，在获得父母/监护人知情同意后，将招募所有5岁以下儿童和成人（16-60岁）进行下呼吸道感染的前瞻性观察。 随后，通过妊娠监测，将联系所有活产新生儿的父母，征求对其子女进行未来3年随访的同意。 受试者将被随访直至年满5岁或60岁、永久迁出这30个村庄、撤回同意或死亡。

卫生工作者培训：

所有村卫生工作者及其督导员，以及卫生中心/医院驻点咨询员，将使用改进的世界卫生组织方法进行再培训，内容包括识别世界卫生组织定义的肺炎5、在纸质病例报告表上记录，以及如何在婴幼儿、儿童和成人（16-60岁）中采集鼻咽拭子。

社区受试者监测：

我们的经验是，村卫生工作者通过每周家访，与所随访的家庭建立了良好的关系，特别是关注受试者的呼吸系统健康状况。 任何患有下呼吸道感染的儿童或成人，都将采集鼻咽拭子进行病原体检测。 治疗将遵循马哈拉施特拉邦政府的指南，允许村卫生工作者在评估后24小时内为肺炎患者开具阿莫西林处方，督导员也将探访受试者并进行呼吸系统评估。 所有因下呼吸道感染住院的受试者，将在出院后一周和两周进行家庭随访。 （随访表）村卫生工作者也会获知社区死亡信息，在向家属提供哀伤辅导（由督导员或当地受过培训的传统治疗师或护士提供）并获得知情同意后，只要可行，将从死亡儿童身上获取鼻咽拭子。 （社区已习惯此做法）

卫生中心和医院受试者监测：

在14家政府机构工作的咨询员将监测门诊情况，每日统计所有新入院患者，并在获得知情同意后（来自这30个村庄的儿童和成人），对患有下呼吸道感染或败血症的儿童（0-5岁）和成人（16-60岁）以及所有死亡者，进行简短问卷调查并采集鼻咽样本。 （如果村卫生工作者尚未在村里采集）用于急性疾病就诊。 计划采集样本总数2000份。

鼻咽拭子采集与样本处理：

将使用植绒拭子采集鼻咽拭子，并置于病毒运输培养基中运送至MAHAN医院，在4-8°C下储存。 分批运送至印度医学研究理事会-浦那国家病毒学研究所进行病原体检测。 样本将按照之前概述的两步法（筛查和分型），使用标准化方案6,7通过实时聚合酶链反应进行检测。

口头尸检：

一名督导员和一名来自社区的村卫生工作者将在死亡后2周内进行口头尸检。 口头尸检采用标准化的印度政府方案，并根据马哈拉施特拉邦的情况结合当地术语进行了修改8,9。 叙述部分由两名独立的训练有素的医师审阅，若存在分歧，则由第三位资深儿科医师裁定差异。

所有病原体检测均在印度顶尖的病毒学研究机构——浦那国家病毒学研究所进行。

2.8 研究持续时间与时间线

本研究将在4年的实施期内分四个主要阶段进行：

2.10 统计分析及样本量依据 统计分析计划 所有数据将录入RedCap数据库并导出进行分析。 所有统计分析将由研究团队成员、生物统计学家Raje博士完成。

统计方法 将根据测量尺度总结队列中每位受试者的人口学和社会经济状况。 连续变量将以均值和标准差表示，而分类变量将以频数和百分比进行总结。

主要目标

1. 前瞻性确定30个村庄中5岁以下婴幼儿及儿童和成人（16-60岁）队列，以及在研究的3年期间进入队列的所有新生儿，在3年内的呼吸道合胞病毒下呼吸道感染负担（临床特征和死亡率）。
2. 使用世界卫生组织疾病分类，确定以下分类的呼吸道合胞病毒下呼吸道感染发病率（每1000儿童年/成人观察年）：非重度肺炎、重度肺炎、极重度肺炎、呼吸道合胞病毒感染住院、呼吸道合胞病毒感染死亡率。
3. 评估呼吸道合胞病毒亚组（呼吸道合胞病毒A型和B型）特异性疾病负担，并基于亚组比较严重程度。

功效/样本量：

我们计划招募一个由22,121名个体组成的队列，包括：

• 2,726名0-5岁儿童
• 19,395名16-60岁成人。这些样本量足以以统计显著性（α = 0.05，功效 = 80%）检测亚组（例如，年龄、营养状况、部落亚人群）之间病毒特异性呼吸道疾病发病率的差异，并使用肺功能测试分析呼吸道合胞病毒阳性与阴性个体的长期后遗症模式。

2.16 政策转化计划 将实施积极的成果传播和政策转化计划。

• 持续的利益相关方参与：
• 基于证据的倡导：

• 有针对性的成果传播：

  • 政策简报：
  • 学术出版物：
  • 会议与研讨会：
  • 向法院提起公益诉讼。
• 公众与社区层面沟通：

2.17 地方利益相关方参与策略 为最大化研究的关联性、影响力和长期可持续性，本计划概述了一项针对地方卫生当局和政策制定者进行早期和持续参与的专门策略。

1. 初步伙伴关系建立与协调
2. 成立利益相关方咨询小组
3. 定期与透明的沟通
4. 与现有卫生系统整合