Carga de Virus Respiratorios en India.

Título del Estudio:

Un Estudio de Cohorte Prospectivo Para Comparar La Carga de Infecciones Respiratorias Bajas (IRB) Asistidas Médicamente y Comunitarias por VRS, hMPV, SARS-CoV-2 e Influenza en Lactantes y Niños Menores de 5 Años y Adultos (16-60 años) en la India Rural

Nombre de la Institución: MAHAN Trust

Información de Contacto del Investigador:

Dr. Ashish Satav Mahatma Gandhi Tribal Hospital, Karmgram, Utavali. Tahsil Dharni, Distrito: Amaravati, Maharashtra. India código postal: 444702 Teléfono: +919423118877 Correo electrónico: drashish@mahantrust.org

ID del Protocolo: MAHAN RSV 2025 1

Sección #2 - Protocolo Central

2.1 Objetivos e Hipótesis

2.1 Objetivos principales: Primario: Determinar la epidemiología basada en la población de la enfermedad del tracto respiratorio inferior (IRB) por virus respiratorio sincitial (VRS) en lactantes y niños menores de 5 años y adultos, personas mayores en la India rural.

Secundario: Determinar la epidemiología basada en la población de la enfermedad del tracto respiratorio inferior (IRB) por metapneumovirus humano (hMPV), SARS-CoV-2 e influenza en lactantes y niños menores de 5 años y adultos, personas mayores en la India rural, en relación con el VRS.

2.1.1 Hipótesis clínicas. Este es principalmente un estudio observacional descriptivo. Sin embargo, hemos propuesto hipótesis nulas en los métodos estadísticos, abordando cada uno de los objetivos y subobjetivos.

2.2 Antecedentes y Justificación, Importancia del Tema Seleccionado y Datos Preliminares El virus respiratorio sincitial (VRS) es la causa más común de infección del tracto respiratorio superior e inferior en lactantes y niños pequeños en todo el mundo y es una importante carga para la salud pública.1 2 Se estima que globalmente en 2019 hubo 33.0 millones de episodios de infecciones respiratorias bajas agudas (IRB) por VRS en niños menores de 5 años, resultando en aproximadamente 3.6 millones de hospitalizaciones, con 6.6 millones de episodios ocurriendo en lactantes < 6 meses de edad y 1.4 millones de hospitalizaciones por IRB asociadas al VRS 3. Se estimó que la India soporta una quinta parte de la carga global de la enfermedad (6.2 millones de episodios de IRB por VRS).3 Datos Preliminares de nuestro estudio sobre la carga del VRS como causa de mortalidad en lactantes y niños rurales menores de 2 años.

Resultados de las pruebas de virología: En los 12,134 sujetos, hubo 5308 episodios de IRB no severas, 2481 episodios de IRB severas y 1808 de IRB muy severas. Se recolectaron 4842 hisopados nasofaríngeos y se analizaron mediante RT-PCR en tiempo real para 16 virus respiratorios, incluida la subtipificación del VRS. Durante 2021 y 2022, adicionalmente se analizaron las muestras para SARS-CoV-2. De 4842, casi el 55% de las muestras, es decir, 2637, fueron positivas para uno o más virus respiratorios. Se detectó VRS en 740 casos (360 VRS A y 380 VRS B), seguido por rinovirus en 722 casos, se detectó VPI en 345, Influenza en 332, hMPV en 251, Adenovirus en 136. Se detectó SARS-CoV-2 en 19 casos. Se detectó VRS en brotes en años alternos con un predominio de los subtipos VRS A o VRS B. En 2016, el VRS A circuló predominantemente, mientras que en 2017 y 2018, el VRS B circuló exclusivamente. En 2021 predominó el VRS A. (Figura 1) El VRS y el hMPV se alternan y la Influenza ocurre anualmente.

Mortalidad por VRS: Quince de 16 (94%) niños con VRS murieron por IRB, 14 en la comunidad y 1 en el hospital. Las tasas de letalidad para la IRB severa por VRS en los primeros 6 meses de vida fueron 3/52 (7.1%) y 1/36 (2.8%) en la comunidad y el hospital, respectivamente. De aquellos con IRB muy severa en la comunidad, el 17.6% murió. No hubo muertes hospitalarias por IRB muy severa por VRS. Las tasas de mortalidad ajustadas por IRB por VRS oscilaron entre 1.0 - 3.0/1000 años-niño (AN) en general, y 2.0 - 6.1/1000 AN, representando el 20% de las muertes por IRB y el 10% de la mortalidad infantil posneonatal.4

2.3 Diseño del Estudio Melghat es un área montañosa y boscosa que se extiende por >4000 km2 en el estado de Maharashtra, en el centro de la India, con una población de 280,000 dispersa en 320 aldeas, distribuidas en 2 bloques. La atención primaria de salud gubernamental se brinda a través de subcentros con trabajadores paramédicos para 2-5 aldeas, un Centro de Salud Primario (CSP) con un médico y enfermeras para cada 30 aldeas, un hospital rural de subdistrito (HR) y 2 hospitales distritales, uno para madres y niños y otro para adultos. El hospital MAHAN, donde se basa el estudio, es un hospital de confianza benéfica que brinda atención gratuita o de bajo costo a la comunidad.

Proponemos un estudio observacional de vigilancia activa en Melghat de una cohorte de todos los recién nacidos, lactantes y niños menores de 5 años, y adultos en el grupo de edad de 16-60 años, durante 36 meses, de IRB detectadas en el hogar, centros de salud primarios u hospitales en el área de captación de 30 aldeas bajo vigilancia. La vigilancia activa de casos de IRB en la comunidad se realizará a través de visitas domiciliarias semanales por parte de trabajadores de salud de la aldea (TSA). Los TSA son mujeres locales que viven en y son aceptadas por la comunidad. Han sido capacitadas utilizando materiales estándar de la OMS, traducidos al hindi con un curso de actualización cada 6 meses. Se obtendrá un hisopado nasofaríngeo de niños y adultos (16-60 años) con IRB no severa, severa o muy severa y de aquellos que fallezcan. Un consejero está ubicado en cada hospital y CSP que captará cada hospitalización de niños menores de 5 y adultos de las 30 aldeas, identificará a cualquier niño de las 30 aldeas que visite la consulta externa con una IRB y recolectará un hisopado de ellos. A niños/adultos con cualquier enfermedad respiratoria baja se les recolectará un hisopado al ingreso y de cualquier niño/adulto que fallezca. Las muestras (2000) se analizarán para un panel de virus respiratorios primero con una PCR de cribado (VRS, hMPV, SARS-CoV-2 e Influenza) seguida de subtipificación cuando sean positivas (VRS A y VRS B; hMPV A y hMPV B; Influenza A H1N1 pdm2009, H3N2 e Influenza B y SARS-CoV-2) en el Instituto Nacional de Virología, Pune.

2.7 Procedimientos del Estudio Población del Estudio: Al inicio del estudio, todos los niños menores de cinco años y adultos (16-60 años) serán reclutados para observación prospectiva de IRB, después de obtener el consentimiento informado del padre/cuidador. Posteriormente, utilizando el monitoreo del embarazo, se contactará a todos los padres de neonatos nacidos vivos para obtener consentimiento para el seguimiento de sus hijos durante los próximos 3 años. Los sujetos serán seguidos hasta que alcancen la edad de 5 años o 60 años, migren permanentemente fuera de las 30 aldeas, retiren su consentimiento o fallezcan.

Capacitación de trabajadores de salud:

Todos los TSA, sus supervisores y los consejeros basados en centros de salud/hospitales serán reentrenados utilizando una metodología modificada de la Organización Mundial de la Salud (OMS), en el reconocimiento de la Neumonía definida por la OMS5, y su registro en formularios de reporte de casos en papel, así como en cómo recolectar hisopados nasofaríngeos (NF) en lactantes y niños, y adultos (16-60 años).

Monitoreo de sujetos en la comunidad:

Nuestra experiencia es que los TSA desarrollan una buena relación con las familias a las que siguen con visitas domiciliarias semanales, específicamente siguiendo la salud respiratoria de los sujetos. A cualquier niño o adulto con una IRB, se le recolectará un hisopado NF para la detección de patógenos. El tratamiento seguirá las pautas del Gobierno de Maharashtra que permiten a los TSA prescribir amoxicilina para neumonía/ dentro de las 24 horas de la evaluación, los supervisores visitarán al sujeto y también realizarán una evaluación respiratoria. Todos los sujetos con IRB que sean hospitalizados, serán seguidos en casa una y dos semanas después. (Formulario de seguimiento) Los TSA también son informados de las muertes en la comunidad y, después de ofrecer consejería de duelo a la familia, ya sea por un supervisor o curanderos tradicionales o enfermeras locales capacitados, con consentimiento informado, se obtendrán hisopados NF del niño fallecido cuando sea factible. (la comunidad está acostumbrada a esto)

Monitoreo de sujetos en los centros de salud y hospitales:

Los consejeros que trabajan en las 14 instalaciones gubernamentales monitorearán la consulta externa y realizarán un censo diario de todos los nuevos ingresos, y después de obtener el consentimiento informado, (de niños y adultos de las 30 aldeas) administrarán un cuestionario breve y recolectarán una muestra NF de niños (0-5 años) y adultos (16-60 años) con IRB o sepsis, así como de todos los que fallezcan. (si no han sido recolectados ya por el TSA en la aldea) para una visita por enfermedad aguda. Total de muestras a recolectar: 2000.

Recolección de hisopado nasofaríngeo y procesamiento de muestras:

Los hisopados NF se recolectarán utilizando hisopos de fibra y se transportarán en medio de transporte viral al hospital MAHAN donde se almacenarán a 4-8°C. Los lotes se transportan al ICMR - Instituto Nacional de Virología Pune para pruebas de patógenos. Las muestras se analizarán en 2 pasos (cribado y subtipificación) como se describió anteriormente mediante PCR en tiempo real utilizando protocolos estandarizados6,7.

Autopsia Verbal:

Un supervisor y un TSA de la comunidad realizarán una autopsia verbal (AV) dentro de las 2 semanas posteriores al fallecimiento. La AV utiliza protocolos estandarizados del gobierno indio modificados para su uso en Maharashtra incorporando terminología local8,9. Las narrativas son leídas por dos médicos capacitados independientes, y donde hay discordancia, un tercer pediatra sénior adjudica la diferencia.

Todas las pruebas de patógenos se realizan en el principal instituto de virología de la India, el Instituto Nacional de Virología, Pune.

2.8 Duración del estudio y cronograma

El estudio procederá en cuatro fases principales durante un período de implementación de 4 años:

2.10 Análisis Estadístico y Justificación del Tamaño Muestral Plan de Análisis Estadístico Todos los datos se ingresarán en una base de datos RedCap y se exportarán para su análisis. Todos los análisis estadísticos serán realizados por el Bioestadístico Dr. Raje, quien es parte del equipo de estudio,

Métodos estadísticos El estado demográfico y socioeconómico de cada sujeto incluido en la cohorte se resumirá de acuerdo con la escala de medición. Las variables continuas se expresarán en términos de media y desviación estándar, mientras que las variables categóricas se resumirán en términos de frecuencias y porcentajes.

Objetivo primario

1. Determinar prospectivamente la carga (características clínicas y mortalidad) de IRB por VRS en una cohorte de lactantes y niños menores de 5 y adultos (16-60 años) en 30 aldeas, durante 3 años, y todos los recién nacidos que ingresen a la cohorte durante los 3 años del estudio.
2. Determinar la incidencia (por 1000 años-niño/años-adulto de observación) de las siguientes clasificaciones de IRB por VRS, utilizando la clasificación de enfermedad de la OMS: neumonía no severa, neumonía severa, neumonía muy severa, hospitalización por VRS, mortalidad por VRS.
3. Evaluar la carga de enfermedad específica del subgrupo de VRS (VRS A y VRS B) y comparar la gravedad basada en los subgrupos.

Potencia/Tamaño Muestral:

Planeamos reclutar una cohorte de 22,121 individuos, que comprende:

• 2,726 niños de 0-5 años (M5)
• 19,395 adultos de 16-60 años, Estos tamaños muestrales tienen la potencia para detectar diferencias estadísticamente significativas (α = 0.05, potencia = 80%) en la incidencia de enfermedad respiratoria específica del virus entre subgrupos (por ejemplo, edad, estado nutricional, subpoblación tribal) y para analizar patrones de secuelas a largo plazo en individuos VRS-positivos vs. VRS-negativos utilizando pruebas de función pulmonar.

2.16 Plan para la Traducción a Políticas Se implementará un plan proactivo de diseminación y traducción a políticas.

• Compromiso Continuo de las Partes Interesadas:
• Defensa Basada en Evidencia:

• Diseminación Dirigida de Hallazgos:

  • Documentos de Política:
  • Publicaciones Académicas:
  • Conferencias y Reuniones:
  • Litigio de interés público ante los tribunales.
• Comunicación Pública y a Nivel Comunitario:

2.17 Estrategia de Compromiso con las Partes Interesadas Locales Para Maximizar la Relevancia, Impacto y Sostenibilidad a Largo Plazo del Estudio, este plan describe una estrategia dedicada para el compromiso temprano y continuo de las autoridades de salud locales y los responsables de políticas.

1. Construcción Inicial de Alianzas y Alineación
2. Formación de un Grupo Asesor de Partes Interesadas
3. Comunicación Regular y Transparente
4. Integración con los Sistemas de Salud Existentes o