Belasting van respiratoire virussen in India.

Studietitel:

Een prospectieve cohortstudie om de last van medisch behandelde en gemeenschaps-RSV, hMPV, SARS-CoV-2 en influenza LRTI bij zuigelingen en kinderen onder de 5 jaar en volwassenen (16-60 jaar) in ruraal India te vergelijken

Instellingsnaam MAHAN Trust

Contactgegevens onderzoeker:

Dr. Ashish Satav Mahatma Gandhi Tribal Hospital, Karmgram, Utavali. Tahsil Dharni, District: Amaravati, Maharashtra. India pincode: 444702 Telefoon: +919423118877 E-mail: drashish@mahantrust.org

Protocol-ID MAHAN RSV 2025 1

Sectie #2- Kernprotocol

2.1 Doelstellingen & Hypothese

2.1 Hoofddoelstellingen: Primair: Het bepalen van de populatiegebaseerde epidemiologie van respiratoir syncytieel virus (RSV) lagere luchtweginfectie (LRTI) bij zuigelingen en kinderen jonger dan 5 jaar en volwassenen, ouderen in ruraal India.

Secundair: Het bepalen van de populatiegebaseerde epidemiologie van humaan metapneumovirus (hMPV), SARS-CoV-2 en influenza LRTI bij zuigelingen en kinderen jonger dan 5 jaar en volwassenen, ouderen in ruraal India, in relatie tot RSV.

2.1.1 Klinische hypothesen. Dit is primair een beschrijvende observationele studie. Echter, we hebben nulhypothesen voorgesteld in de statistische methoden, gericht op elk van de doelstellingen en subdoelstellingen

2.2 Achtergrond & Rationale, Betekenis van Geselecteerd Onderwerp & Voorlopige Gegevens Respiratoir syncytieel virus (RSV) is de meest voorkomende oorzaak van infectie van de bovenste en onderste luchtwegen bij zuigelingen en jonge kinderen wereldwijd en vormt een grote last voor de volksgezondheid.1 2 Geschat wordt dat er wereldwijd in 2019 33,0 miljoen episodes van RSV acute lagere luchtweginfecties (LRTI) waren bij kinderen jonger dan 5 jaar, resulterend in ongeveer 3,6 miljoen ziekenhuisopnames, met 6,6 miljoen episodes bij zuigelingen < 6 maanden oud en 1,4 miljoen RSV-geassocieerde ALRI-ziekenhuisopnames 3. Geschat werd dat India een vijfde van de wereldwijde ziektelast draagt (6,2 miljoen episodes van RSV LRTI).3 Voorlopige gegevens uit onze studie de last van RSV als oorzaak van sterfte bij rurale zuigelingen en kinderen onder de 2 jaar.

Resultaten van virologietesten: Bij de 12.134 proefpersonen waren er 5308 episodes van niet-ernstige LRTI, 2481 episodes van ernstige LRTI's en 1808 zeer ernstige LRTI's. 4842 NP-wattenstaafjes werden verzameld en getest met real-time RT-PCR voor 16 respiratoire virussen inclusief RSV-subtypering. Tijdens 2021 en 2022 werden de monsters bovendien getest op SARS-CoV-2. Van de 4842 waren bijna 55% van de monsters, d.w.z. 2637, positief voor één of meer respiratoire virussen. RSV werd gedetecteerd in 740 gevallen (360 RSV A en 380 RSV B), gevolgd door rhinovirus in 722 gevallen, PIV werd gedetecteerd in 345, influenza in 332, hMPV in 251, adenovirus in 136. SARS-CoV-2 werd gedetecteerd in 19 gevallen. RSV werd gedetecteerd in uitbraken in alternerende jaren met een dominantie van RSV A of RSV B-subtypen. In 2016 circuleerde voornamelijk RSV A, terwijl in 2017 en 2018 uitsluitend RSV B circuleerde. In 2021 domineerde RSV A. (Figuur 1) RSV en hMPV wisselen af en influenza komt jaarlijks voor.

RSV-sterfte: Vijftien van de 16 (94%) kinderen met RSV stierven aan LRTI, 14 in de gemeenschap en 1 in het ziekenhuis. De case fatality ratio voor ernstige RSV LRI in de eerste 6 levensmaanden waren 3/52 (7,1%) en 1/36 (2,8%) in respectievelijk de gemeenschap en het ziekenhuis. Van degenen met zeer ernstige LRTI in de gemeenschap, stierf 17,6%. Er waren geen zeer ernstige RSV LRTI-ziekenhuissterfgevallen. De gecorrigeerde RSV LRTI-sterftecijfers varieerden van 1,0 - 3,0/1000 kindjaren (CY) totaal, en 2,0 - 6,1/1000 CY, goed voor 20% van de LRTI-sterfgevallen en 10% van de post-neonatale zuigelingensterfte.4

2.3 Studieopzet Melghat is een heuvelachtig, bebost gebied verspreid over >4000 km2 in de staat Maharashtra, Centraal-India, met een bevolking van 2.80.000 verspreid over 320 dorpen, verdeeld in 2 blokken. De overheidsprimaire gezondheidszorg wordt geleverd via een subcentrum met paramedisch personeel voor 2-5 dorpen, een Primair Gezondheidscentrum (PHC) met een arts en verpleegkundigen voor elke 30 dorpen, een ruraal subdistrictziekenhuis (RH) en 2 districtziekenhuizen, 1 voor moeder en kinderen en de andere voor volwassenen. MAHAN-ziekenhuis, waar de studie is gebaseerd, is een ziekenhuis van een liefdadigheidsinstelling dat gratis of tegen lage kosten zorg biedt aan de gemeenschap.

Wij stellen een actieve surveillance observationele studie voor in Melghat van een cohort van alle pasgeborenen, zuigelingen en kinderen onder de 5 jaar, en volwassenen in de leeftijdsgroep van 16-60 jaar, gedurende 36 maanden, van LRTI gedetecteerd thuis, primaire gezondheidscentra of ziekenhuizen in het verzorgingsgebied van 30 dorpen onder surveillance. Actieve surveillance voor LRTI-gevallen in de gemeenschap zal worden uitgevoerd via wekelijkse huisbezoeken door dorpsgezondheidswerkers (VHW's). De VHW's zijn lokale vrouwen die in de gemeenschap wonen en worden geaccepteerd. Zij zijn getraind met standaard WHO-materialen, vertaald in het Hindi met een opfriscursus elke 6 maanden. Een nasofaryngeale wattenstaafje zal worden afgenomen bij kinderen en volwassenen (16-60 jaar) met niet-ernstige, ernstige of zeer ernstige LRTI en degenen die overlijden. Een counselor is gestationeerd in elk ziekenhuis en PHC die elke ziekenhuisopname van kinderen onder de 5 en volwassenen uit de 30 dorpen zal registreren, elk kind uit de 30 dorpen dat de polikliniek bezoekt met een LRTI zal identificeren en een wattenstaafje van hen zal verzamelen. Kinderen/volwassenen met een lagere luchtwegaandoening zullen een wattenstaafje krijgen bij opname en van elk kind/volwassene dat overlijdt. Monsters (2000) zullen worden getest op een panel van respiratoire virussen eerst met een screening PCR (RSV, hMPV, SARS-CoV-2 en influenza) gevolgd door subtypering indien positief (RSV A en RSV B; hMPV A en hMPV B; Influenza A H1N1 pdm2009, H3N2 en Influenza B en SARS-CoV-2) bij het National Institute of Virology, Pune.

2.7 Studieprocedures Studiegroep: Aan het begin van de studie zullen alle kinderen onder de leeftijd van vijf jaar en volwassenen (16-60 jaar) worden geworven voor prospectieve observatie voor LRTI, na verkrijging van geïnformeerde toestemming van de ouder/verzorger. Vervolgens zullen, gebruikmakend van zwangerschapsmonitoring, alle ouders van levendgeborenen worden benaderd voor toestemming om hun kinderen de komende 3 jaar te volgen. Proefpersonen zullen worden gevolgd totdat ze de leeftijd van 5 jaar of 60 jaar bereiken, permanent migreren uit de 30 dorpen, toestemming intrekken of overlijden.

Training gezondheidswerkers:

Alle VHW's, en hun supervisors en counselors in gezondheidscentra/ziekenhuizen zullen worden bijgeschoold met een aangepaste Wereldgezondheidsorganisatie (WHO) methodologie, in de herkenning van WHO-gedefinieerde Pneumonie5, en de registratie ervan op papieren casusrapportageformulieren evenals hoe nasofaryngeale (NP) wattenstaafjes te verzamelen bij zuigelingen en kinderen, en volwassenen (16-60 jaar).

Monitoring proefpersonen in de gemeenschap:

Onze ervaring is dat VHW's een goede band ontwikkelen met de families die ze volgen met wekelijkse huisbezoeken, specifiek de respiratoire gezondheid van de proefpersonen volgend. Elk kind of volwassene met een LRTI, zal een NP-wattenstaafje krijgen voor pathogenendetectie. Behandeling zal volgen volgens richtlijnen van de regering van Maharashtra die VHW's toestaat amoxicilline voor te schrijven voor pneumonie/ binnen 24 uur na de beoordeling zullen supervisors het onderwerp ook bezoeken en een respiratoire beoordeling uitvoeren. Alle proefpersonen met LRTI die zijn opgenomen in het ziekenhuis, zullen thuis worden opgevolgd één en twee weken later. (Opvolgformulier) VHW's worden ook geïnformeerd over gemeenschapssterfgevallen en, na rouwbegeleiding wordt aangeboden aan de familie, hetzij door een supervisor of lokale getrainde traditionele genezers of verpleegkundigen, met geïnformeerde toestemming, zullen NP-wattenstaafjes worden verkregen van het overleden kind wanneer mogelijk. (de gemeenschap is hieraan gewend)

Monitoring proefpersonen in gezondheidscentra en ziekenhuizen:

Counselors werkzaam in de 14 overheidsfaciliteiten zullen de polikliniek monitoren en een dagelijkse telling uitvoeren van alle nieuwe opnames, en na verkrijging van geïnformeerde toestemming, (van kinderen en volwassenen uit de 30 dorpen) zullen ze een korte vragenlijst afnemen en een NP-monster verzamelen van kinderen (0-5 jaar) en volwassenen (16-60 jaar) met LRTI of sepsis, evenals allen die overlijden. (als ze nog niet zijn verzameld door de VHW in het dorp) voor een bezoek voor acute ziekte. Totaal te verzamelen monsters 2000.

Verzameling nasofaryngeale wattenstaafjes en monsterverwerking:

NP-wattenstaafjes zullen worden verzameld met flocked wattenstaafjes en getransporteerd in viraal transportmedium naar MAHAN-ziekenhuis waar ze worden opgeslagen bij 4-8°C. Batches worden getransporteerd naar het ICMR - National Institute of Virology Pune voor pathogeentesten. De monsters zullen worden getest in een 2-staps manier (screening en subtypering) zoals eerder beschreven door real-time PCR met gestandaardiseerde protocollen6,7.

Verbaal Autopsie:

Een supervisor en een VHW uit de gemeenschap zullen een verbaal autopsie (VA) uitvoeren binnen 2 weken na het overlijden. De VA gebruikt gestandaardiseerde Indiase overheidsprotocollen aangepast voor gebruik in Maharashtra met lokale terminologie8,9. De verhalen worden gelezen door twee onafhankelijk getrainde artsen, en waar er onenigheid is, beslecht een derde senior kinderarts het verschil.

Alle pathogeentesten worden uitgevoerd bij India's toonaangevende virologie-instituut, National Institute of Virology, Pune.

2.8 Studieduur en studietijdlijnen

De studie zal verlopen in vier belangrijke fasen over een implementatieperiode van 4 jaar:

2.10 Statistische Analyse en Steekproefgrootte Rechtvaardiging Statisch Analyseplan Alle gegevens zullen worden ingevoerd in een RedCap-database en geëxporteerd voor analyse. Alle statistische analyses zullen worden uitgevoerd door de biostatisticus Dr. Raje, die deel uitmaakt van het onderzoeksteam,

Statistische methoden De demografische en sociaaleconomische status van elke proefpersoon in het cohort zal worden samengevat volgens meetschaal. Continue variabelen zullen worden uitgedrukt in termen van gemiddelde en standaarddeviatie, terwijl categorische variabelen zullen worden samengevat in termen van frequenties en percentages.

Primair doel

1. Prospectief bepalen van de last (klinische kenmerken en sterfte) van RSV LRTI in een cohort van zuigelingen en kinderen onder de 5 en volwassenen (16-60 jaar) in 30 dorpen, gedurende 3 jaar, en alle pasgeborenen die het cohort binnenkomen tijdens de 3 jaar van de studie.
2. Het bepalen van de incidentie (per 1000 kindjaren/volwassenjaren observatie) van de volgende classificaties van RSV LRTI, gebruikmakend van de WHO-classificatie van ziekte: niet-ernstige pneumonie, ernstige pneumonie, zeer ernstige pneumonie, RSV-ziekenhuisopname, RSV-sterfte.
3. Het evalueren van de RSV-subgroep-specifieke (RSV A en RSV B) ziektelast en het vergelijken van ernst op basis van subgroepen.

Power/Steekproefgrootte:

We zijn van plan een cohort van 22.121 individuen te werven, bestaande uit:

• 2.726 kinderen van 0-5 jaar (U5C)
• 19.395 volwassenen van 16-60 jaar, Deze steekproefgroottes zijn voldoende om statistisch significante verschillen (α = 0,05, power = 80%) te detecteren in virus-specifieke respiratoire ziekte-incidentie tussen subgroepen (bijv. leeftijd, voedingsstatus, tribale subpopulatie) en om langetermijnsequelpatronen te analyseren in RSV-positieve versus RSV-negatieve individuen met longfunctietesten.

2.16 Plan voor Beleidsvertaling Een proactief disseminatie- en beleidsvertalingsplan zal worden geïmplementeerd.

• Continue Betrokkenheid Belanghebbenden:
• Evidence-Based Advocacy:

• Gerichte Verspreiding van Bevindingen:

  • Beleidsnota's:
  • Academische Publicaties:
  • Conferenties en Vergaderingen:
  • Publiek belang geschillen voor de rechtbank.
• Publieke en Gemeenschapsniveau Communicatie:

2.17 Lokale Belanghebbenden Betrokkenheid Strategie voor het Betrekken van Lokale Belanghebbenden Om de relevantie, impact en langetermijn duurzaamheid van de studie te maximaliseren, schetst dit plan een toegewijde strategie voor de vroege en continue betrokkenheid van lokale gezondheidsautoriteiten en beleidsmakers.

1. Initiële Partnerschapsopbouw en Afstemming
2. Vorming van een Belanghebbenden Adviesgroep
3. Regelmatige en Transparante Communicatie
4. Integratie met Bestaande Gezondheidssystemen o