Byrden av luftveisvirus i India.

Studietittel:

En prospektiv kohortstudie for å sammenligne byrden av medisinsk behandlet og samfunnsmessig RSV, hMPV, SARS-CoV-2 og influensa LRTI hos spedbarn og barn under 5 år og voksne (16–60 år) i rurale områder i India

Institusjonsnavn MAHAN Trust

Kontaktinformasjon for forsker:

Dr. Ashish Satav Mahatma Gandhi Tribal Hospital, Karmgram, Utavali. Tahsil Dharni, Distrikt: Amaravati, Maharashtra. India pin: 444702 Telefon: +919423118877 E-post: drashish@mahantrust.org

Protokoll-ID MAHAN RSV 2025 1

Seksjon #2 – Hovedprotokoll

2.1 Mål og hypoteser

2.1 Hovedmål: Primært: Å bestemme den populasjonsbaserte epidemiologien for respiratorisk syncytialvirus (RSV) nedre luftveisinfeksjon (LRTI) hos spedbarn og barn under 5 år og voksne, eldre mennesker i rurale områder i India.

Sekundært: Å bestemme den populasjonsbaserte epidemiologien for human metapneumovirus (hMPV), SARS-CoV-2 og influensa LRTI hos spedbarn og barn under 5 år og voksne, eldre mennesker i rurale områder i India, i forhold til RSV.

2.1.1 Kliniske hypoteser. Dette er primært en deskriptiv observasjonsstudie. Imidlertid har vi foreslått nullhypoteser i de statistiske metodene, som adresserer hvert av målene og undermålene

2.2 Bakgrunn og rasjonalitet, betydning av valgt tema og foreløpige data Respiratorisk syncytialvirus (RSV) er den vanligste årsaken til infeksjon i øvre og nedre luftveier hos spedbarn og småbarn over hele verden og er en betydelig offentlig helsebyrde.1 2 Det er estimert at det globalt i 2019 var 33,0 millioner episoder med RSV akutt nedre luftveisinfeksjon (LRTI) hos barn under 5 år, noe som resulterte i omtrent 3,6 millioner sykehusinnleggelser, med 6,6 millioner episoder hos spedbarn < 6 måneder gamle og 1,4 millioner RSV-assosierte ALRI-sykehusinnleggelser 3. Det ble estimert at India bærer en femtedel av den globale sykdomsbyrden (6,2 millioner episoder med RSV LRTI).3 Foreløpige data fra vår studie om byrden av RSV som årsak til dødelighet hos rurale spedbarn og barn under 2 år.

Resultater av virologitesting: I de 12 134 forsøkspersonene var det 5308 episoder med ikke-alvorlig LRTI, 2481 episoder med alvorlig LRTI og 1808 med svært alvorlig LRTI. 4842 NP-prover ble samlet og testet med Real time RT-PCR for 16 respiratoriske virus inkludert RSV-subtypering. I løpet av 2021 og 2022 ble prøvene i tillegg testet for SARS-CoV-2. Av 4842 var nesten 55 % av prøvene, dvs. 2637, positive for ett eller flere respiratoriske virus. RSV ble påvist i 740 tilfeller (360 RSV A og 380 RSV B) fulgt av rhinovirus i 722 tilfeller, PIV ble påvist i 345, influensa i 332, hMPV i 251, adenovirus påvist i 136. SARS-CoV-2 ble påvist i 19 tilfeller. RSV ble påvist i utbrudd annethvert år med dominans av RSV A- eller RSV B-subtyper. I 2016 var RSV A hovedsakelig i sirkulasjon, mens i 2017 og 2018 var RSV B utelukkende i sirkulasjon. I 2021 dominerte RSV A. (Figur 1) RSV og hMPV veksler og influensa forekommer årlig.

RSV-dødelighet: Femten av 16 (94 %) barn med RSV døde av LRTI, 14 i samfunnet og 1 på sykehuset. Case fatality ratios for alvorlig RSV LRI i de første 6 månedene av livet var 3/52 (7,1 %) og 1/36 (2,8 %) i samfunnet og på sykehuset henholdsvis. Av de med svært alvorlig LRTI i samfunnet døde 17,6 %. Det var ingen svært alvorlige RSV LRTI-sykehusdødsfall. De justerte RSV LRTI-dødelighetsratene varierte fra 1,0–3,0/1000 barneår (CY) totalt, og 2,0–6,1/1000 CY, og utgjorde 20 % av LRTI-dødsfallene og 10 % av den post-neonatale spedbarnsdødeligheten.4

2.3 Studiedesign Melghat er et kupert, skogkledd område spredt over >4000 km2 i Maharashtra, sentral-India, med en befolkning på 280 000 spredt over 320 landsbyer, fordelt på 2 blokker. Den offentlige primærhelsetjenesten leveres gjennom under-senter med paramedisinsk personell for 2–5 landsbyer, et primærhelsesenter (PHC) med en lege og sykepleiere for hver 30 landsbyer, et ruralt underdistriktsykehus (RH) og 2 distriktssykehus, ett for mødre og barn og det andre for voksne. MAHAN-sykehuset, hvor studien baseres, er et veldedighetsstiftelsessykehus som gir gratis eller lavkostomsorg til samfunnet.

Vi foreslår en aktiv overvåkingsobservasjonsstudie i Melghat av en kohort av alle nyfødte, spedbarn og barn under 5 år, og voksne i aldersgruppen 16–60 år, i 36 måneder, av LRTI oppdaget hjemme, på primærhelsesentre eller sykehus i opptaksområdet på 30 landsbyer under overvåkning. Aktiv overvåkning for LRTI-tilfeller i samfunnet vil bli utført gjennom ukentlige hjemmebesøk av landsbyhelsearbeidere (VHWs). VHWs er lokale kvinner som bor i og er akseptert av samfunnet. De er trent med standard WHO-materiell, oversatt til hindi med en oppfriskningskurs hver 6. måned. En nasofaryngealprove vil bli tatt fra barn og voksne (16–60 år) med ikke-alvorlig, alvorlig eller svært alvorlig LRTI og de som dør. En rådgiver er plassert på hvert sykehus og PHC som vil registrere hver sykehusinnleggelse av barn under 5 og voksne fra de 30 landsbyene, vil identifisere barn fra de 30 landsbyene som besøker poliklinikken med en LRTI og ta en prove fra dem. Barn/voksne med nedre luftveissykdom vil få tatt en prove ved innleggelse og fra barn/voksne som dør. Prøver (2000) vil bli testet for en panel av respiratoriske virus først med en screening PCR (RSV, hMPV, SARS-CoV-2 og influensa) etterfulgt av subtypering når positive (RSV A og RSV B; hMPV A og hMPV B; Influenza A H1N1 pdm2009, H3N2 og Influenza B og SARS-CoV-2) ved National Institute of Virology, Pune.

2.7 Studieprosedyrer Studiefolk: Ved studiestart Alle barn under fem år og voksne (16–60 år) vil bli rekruttert for prospektiv observasjon for LRTI, etter å ha innhentet informert samtykke fra forelder/omsorgsperson. Deretter, ved bruk av svangerskapsmonitorering, vil alle foreldre til levendefødte nyfødte bli kontaktet for samtykke til å følge opp barna sine de neste 3 årene. Forsøkspersoner vil bli fulgt til de når 5 år eller 60 år, flytter permanent ut av de 30 landsbyene, trekker samtykket tilbake, eller dør.

Helsearbeidertrening:

Alle VHWs, og deres veiledere og helsesenter-/sykehusbaserte rådgivere vil bli gjenopplært ved bruk av en modifisert Verdens helseorganisasjon (WHO) metodikk, i gjenkjenning av WHO-definert lungebetennelse5, og dens registrering på papir case report forms samt hvordan å samle nasofaryngeal (NP) prover hos spedbarn og barn, og voksne (16–60 år).

Forsøkspersonovervåkning i samfunnet:

Vår erfaring er at VHWs utvikler et godt forhold til familiene de følger med ukentlige hjemmebesøk, spesielt med fokus på forsøkspersonenes respirasjonshelse. Ethvert barn eller voksen med en LRTI vil få tatt en NP-prove for patogendeteksjon. Behandling vil følge Govt. of Maharashtra retningslinjer som tillater VHWs å foreskrive amoxicillin for lungebetennelse/innen 24 timer etter vurderingen vil veiledere besøke forsøkspersonen og gjennomføre en respirasjonsvurdering også. Alle forsøkspersoner med LRTI som er innlagt på sykehus, vil bli fulgt opp hjemme en og to uker senere. (Oppfølgingsskjema) VHWs blir også informert om dødsfall i samfunnet og, etter at sorgrådgivning er tilbudt familien, enten av en veileder eller lokale trente tradisjonelle helbredere eller sykepleiere, med informert samtykke, vil NP-prover bli tatt fra det avdøde barnet når det er mulig. (samfunnet er vant til dette)

Forsøkspersonovervåkning på helsesentre og sykehus:

Rådgivere som arbeider i de 14 offentlige fasilitetene vil overvåke poliklinikken og gjennomføre en daglig telling av alle nye innleggelser, og etter å ha innhentet informert samtykke, (fra barn og voksne fra de 30 landsbyene) vil administrere et kort spørreskjema og samle en NP-prove fra barn (0–5 år) og voksne (16–60 år) med LRTI eller sepsis, samt alle som dør. (hvis de ikke allerede er samlet av VHW i landsbyen) for et akutt sykdomsbesøk. Totalt antall prøver å samle 2000.

Nasofaryngealproveinnsamling og prøvebehandling:

NP-prover vil bli samlet ved bruk av flocked-prover og transportert i viral transportmedium til MAHAN-sykehuset hvor de vil bli lagret ved 4–8°C. Batche transporteres til ICMR – National Institute of Virology Pune for patogentesting. Prøvene vil bli testet i et 2-trinns system (screening og subtypering) som tidligere beskrevet ved real time PCR ved bruk av standardiserte protokoller6,7.

Verbal obduksjon:

En veileder og en VHW fra samfunnet vil gjennomføre en verbal obduksjon (VA) innen 2 uker etter dødsfallet. VA bruker standardiserte indiske regjeringsprotokoller modifisert for bruk i Maharashtra som inkorporerer lokalt terminologi8,9. Narrativene leses av to uavhengige trente leger, og hvor det er uenighet, avgjør en tredje senior barnelege forskjellen.

All patogentesting gjøres ved Indias fremste virologiinstitutt, National Institute of Virology, Pune.

2.8 Studievarighet og tidsplaner

Studien vil fortsette i fire hovedfaser over en 4-års implementeringsperiode:

2.10 Statistisk analyse og begrunnelse for utvalgsstørrelse Statistisk analyseplan Alle data vil bli lagt inn i en RedCap-database og eksportert for analyse. All statistisk analyse vil bli utført av biostatistikeren Dr. Raje, som er del av studieteamet,

Statistiske metoder Den demografiske og sosioøkonomiske statusen til hver forsøksperson inkludert i kohorten vil bli oppsummert i henhold til måleskala. Kontinuerlige variabler vil uttrykkes i form av gjennomsnitt og standardavvik, mens kategoriske variabler vil oppsummeres i form av frekvenser og prosenter.

Primært mål

1. Å prospektivt bestemme byrden (kliniske trekk og dødelighet) av RSV LRTI i en kohort av spedbarn og barn under 5 og voksne (16–60 år) i 30 landsbyer, over 3 år, og alle nyfødte som kommer inn i kohorten i løpet av de 3 årene av studien.
2. Å bestemme insidensen (per 1000 barneår/voksenår observasjon) av følgende klassifikasjoner av RSV LRTI, ved bruk av WHOs sykdomsklassifikasjon: ikke-alvorlig lungebetennelse, alvorlig lungebetennelse, svært alvorlig lungebetennelse, RSV-sykehusinnleggelse, RSV-dødelighet.
3. Å evaluere RSV-undergruppe-spesifikk (RSV A og RSV B) sykdomsbyrde og å sammenligne alvorlighet basert på undergrupper.

Power/utvalgsstørrelse:

Vi planlegger å rekruttere en kohort på 22 121 individer, bestående av:

• 2726 barn i alderen 0–5 år (U5C)
• 19 395 voksne i alderen 16–60 år, Disse utvalgsstørrelsene har nok styrke til å oppdage statistisk signifikante forskjeller (α = 0,05, styrke = 80 %) i virus-spesifikk respiratorisk sykdomsinsidens mellom undergrupper (f.eks. alder, ernæringsstatus, stammebefolkning) og å analysere langtidsfølgesporingsmønstre hos RSV-positive vs. RSV-negative individer ved bruk av lungefunksjonstester.

2.16 Plan for politikkoversettelse En proaktiv sprednings- og politikkoversettelsesplan vil bli implementert.

• Kontinuerlig engasjement av interessenter:
• Evidensbasert talsmannskap:

• Målrettet spredning av funn:

  • Politikkdokumenter:
  • Akademiske publikasjoner:
  • Konferanser og møter:
  • Offentlig interesse rettssaker til domstoler.
• Offentlig og samfunnsnivå kommunikasjon:

2.17 Lokalt interessentengasjement Strategi for å engasjere lokale interessenter For å maksimere studiens relevans, innvirkning og langsiktige bærekraft, beskriver denne planen en dedikert strategi for tidlig og kontinuerlig engasjement av lokale helsemyndigheter og beslutningstakere.

1. Innledende partnerskapsbygging og justering
2. Dannelse av en interessentrådgivningsgruppe
3. Regelmessig og transparent kommunikasjon
4. Integrasjon med eksisterende helsesystemer o