Charge des virus respiratoires en Inde.

Titre de l'étude :

Une étude de cohorte prospective pour comparer le fardeau des infections respiratoires basses (LRTI) à RSV, hMPV, SARS-CoV-2 et grippe prises en charge médicalement et communautaires chez les nourrissons et les enfants de moins de 5 ans et les adultes (16-60 ans) dans l'Inde rurale

Nom de l'institution MAHAN Trust

Informations de contact de l'investigateur :

Dr. Ashish Satav Hôpital tribal Mahatma Gandhi, Karmgram, Utavali. Tahsil Dharni, District : Amaravati, Maharashtra. Inde code postal : 444702 Téléphone : +919423118877 Email : drashish@mahantrust.org

Identifiant du protocole MAHAN RSV 2025 1

Section #2- Protocole principal

2.1 Objectifs et hypothèses

2.1 Objectifs principaux : Primaire : Déterminer l'épidémiologie basée sur la population des infections respiratoires basses (LRTI) à virus respiratoire syncytial (RSV) chez les nourrissons et les enfants de moins de 5 ans et les adultes, personnes âgées dans l'Inde rurale.

Secondaire : Déterminer l'épidémiologie basée sur la population des infections respiratoires basses (LRTI) à métapneumovirus humain (hMPV), SARS-CoV-2 et grippe chez les nourrissons et les enfants de moins de 5 ans et les adultes, personnes âgées dans l'Inde rurale, en relation avec le RSV.

2.1.1 Hypothèses cliniques. Il s'agit principalement d'une étude observationnelle descriptive. Cependant, nous avons proposé des hypothèses nulles dans les méthodes statistiques, abordant chacun des objectifs et sous-objectifs

2.2 Contexte et justification, importance du sujet choisi et données préliminaires Le virus respiratoire syncytial (RSV) est la cause la plus fréquente d'infection des voies respiratoires supérieures et inférieures chez les nourrissons et les jeunes enfants dans le monde et constitue un fardeau majeur pour la santé publique.1 2 Il a été estimé qu'en 2019, il y a eu 33,0 millions d'épisodes d'infections respiratoires basses aiguës (LRTI) à RSV chez les enfants de moins de 5 ans, entraînant environ 3,6 millions d'hospitalisations, avec 6,6 millions d'épisodes chez les nourrissons < 6 mois et 1,4 million d'hospitalisations pour ALRI associées au RSV 3. Il a été estimé que l'Inde supporte un cinquième du fardeau mondial de la maladie (6,2 millions d'épisodes de LRTI à RSV).3 Données préliminaires de notre étude sur le fardeau du RSV en tant que cause de mortalité chez les nourrissons et enfants ruraux de moins de 2 ans.

Résultats des tests de virologie : Sur les 12 134 sujets, il y a eu 5308 épisodes de LRTI non sévères, 2481 épisodes de LRTI sévères et 1808 de LRTI très sévères. 4842 écouvillons NP ont été collectés et testés par RT-PCR en temps réel pour 16 virus respiratoires, y compris le sous-typage du RSV. En 2021 et 2022, les échantillons ont également été testés pour le SARS-CoV-2. Sur 4842, presque 55 % des échantillons, soit 2637, étaient positifs pour un ou plusieurs virus respiratoires. Le RSV a été détecté dans 740 cas (360 RSV A et 380 RSV B), suivi du rhinovirus dans 722 cas, le PIV a été détecté dans 345 cas, la grippe dans 332, le hMPV dans 251, l'adénovirus dans 136. Le SARS-CoV-2 a été détecté dans 19 cas. Le RSV a été détecté lors d'épidémies tous les deux ans avec une dominance des sous-types RSV A ou RSV B. En 2016, le RSV A circulait principalement, tandis qu'en 2017 et 2018, le RSV B circulait exclusivement. En 2021, le RSV A prédominait. (Figure 1) Le RSV et le hMPV alternent et la grippe survient annuellement.

Mortalité due au RSV : Quinze des 16 (94 %) enfants avec RSV sont morts de LRTI, 14 dans la communauté et 1 à l'hôpital. Les taux de létalité pour les LRI sévères à RSV au cours des 6 premiers mois de vie étaient de 3/52 (7,1 %) et 1/36 (2,8 %) respectivement dans la communauté et à l'hôpital. Parmi ceux avec une LRTI très sévère dans la communauté, 17,6 % sont décédés. Il n'y a eu aucun décès hospitalier dû à une LRTI très sévère à RSV. Les taux de mortalité ajustés pour la LRTI à RSV variaient de 1,0 à 3,0/1000 années-enfant (CY) au total, et de 2,0 à 6,1/1000 CY, représentant 20 % des décès par LRTI et 10 % de la mortalité infantile post-néonatale.4

2.3 Conception de l'étude Melghat est une zone vallonnée et forestière s'étendant sur >4000 km2 dans l'État du Maharashtra, en Inde centrale, avec une population de 2,80,000 dispersée sur 320 villages, répartis en 2 blocs. Les soins de santé primaires gouvernementaux sont assurés par des sous-centres avec des travailleurs paramédicaux pour 2-5 villages, un centre de santé primaire (PHC) avec un médecin et des infirmières pour chaque 30 villages, un hôpital rural de sous-district (RH) et 2 hôpitaux de district, 1 pour les mères et enfants et l'autre pour les adultes. L'hôpital MAHAN, où l'étude est basée, est un hôpital de fondation caritative qui fournit des soins gratuits ou à faible coût à la communauté.

Nous proposons une étude observationnelle de surveillance active à Melghat d'une cohorte de tous les nouveau-nés, nourrissons et enfants de moins de 5 ans, et d'adultes âgés de 16 à 60 ans, pendant 36 mois, pour les LRTI détectées à domicile, dans les centres de santé primaires ou les hôpitaux dans la zone de recrutement de 30 villages sous surveillance. La surveillance active des cas de LRTI dans la communauté sera effectuée par des visites hebdomadaires à domicile par des travailleurs de santé villageois (VHW). Les VHW sont des femmes locales vivant dans et acceptées par la communauté. Elles ont été formées en utilisant des matériels standard de l'OMS, traduits en hindi avec un cours de recyclage tous les 6 mois. Un écouvillon nasopharyngé sera prélevé chez les enfants et adultes (16-60 ans) avec une LRTI non sévère, sévère ou très sévère et ceux qui décèdent. Un conseiller est posté dans chaque hôpital et PHC qui capturera chaque hospitalisation d'enfants de moins de 5 ans et d'adultes des 30 villages, identifiera tout enfant des 30 villages qui visite l'OPD avec une LRTI et prélèvera un écouvillon sur eux. Les enfants/adultes avec toute maladie respiratoire basse auront un écouvillon prélevé à l'admission et de tout enfant/adulte qui décède. Les échantillons (2000) seront testés pour un panel de virus respiratoires d'abord avec un PCR de dépistage (RSV, hMPV, SARS-CoV-2 et grippe) suivi d'un sous-typage en cas de positivité (RSV A et RSV B ; hMPV A et hMPV B ; grippe A H1N1 pdm2009, H3N2 et grippe B et SARS-CoV-2) à l'Institut national de virologie, Pune.

2.7 Procédures de l'étude Population de l'étude : Au début de l'étude, tous les enfants de moins de cinq ans et les adultes (16-60 ans) seront recrutés pour une observation prospective des LRTI, après obtention du consentement éclairé du parent/tuteur. Ensuite, en utilisant la surveillance de la grossesse, tous les parents de nouveau-nés vivants seront approchés pour consentir au suivi de leurs enfants pendant les 3 prochaines années. Les sujets seront suivis jusqu'à ce qu'ils atteignent l'âge de 5 ans ou 60 ans, migrent définitivement hors des 30 villages, retirent leur consentement ou décèdent.

Formation des travailleurs de santé :

Tous les VHW, leurs superviseurs et les conseillers basés dans les centres de santé/hôpitaux seront re-formés en utilisant une méthodologie modifiée de l'Organisation mondiale de la santé (OMS), pour la reconnaissance de la pneumonie définie par l'OMS5, et son enregistrement sur des formulaires de rapport de cas papier ainsi que la façon de collecter des écouvillons nasopharyngés (NP) chez les nourrissons et enfants, et adultes (16-60 ans).

Suivi des sujets dans la communauté :

Notre expérience est que les VHW développent un rapport étroit avec les familles qu'ils suivent avec des visites hebdomadaires à domicile, en suivant spécifiquement la santé respiratoire des sujets. Tout enfant ou adulte avec une LRTI aura un écouvillon NP prélevé pour la détection de pathogènes. Le traitement suivra les directives du gouvernement du Maharashtra qui permettent aux VHW de prescrire de l'amoxicilline pour la pneumonie/dans les 24 heures suivant l'évaluation, les superviseurs visiteront le sujet et effectueront également une évaluation respiratoire. Tous les sujets avec LRTI hospitalisés seront suivis à domicile une et deux semaines plus tard. (Formulaire de suivi) Les VHW sont également informés des décès dans la communauté et, après que des conseils de deuil sont offerts à la famille, soit par un superviseur ou des guérisseurs traditionnels ou infirmières locaux formés, avec consentement éclairé, des écouvillons NP seront obtenus de l'enfant décédé chaque fois que possible. (la communauté y est habituée)

Suivi des sujets dans les centres de santé et hôpitaux :

Les conseillers travaillant dans les 14 établissements gouvernementaux surveilleront les patients externes et effectueront un recensement quotidien de toutes les nouvelles admissions, et après obtention du consentement éclairé, (des enfants et adultes des 30 villages) administreront un court questionnaire et collecteront un échantillon NP des enfants (0-5 ans) et adultes (16-60 ans) avec LRTI ou sepsis, ainsi que de tous ceux qui décèdent. (s'ils n'ont pas déjà été collectés par le VHW dans le village) pour une visite pour maladie aiguë. Total des échantillons à collecter : 2000.

Collecte d'écouvillons nasopharyngés et traitement des échantillons :

Les écouvillons NP seront collectés en utilisant des écouvillons flockés et transportés dans un milieu de transport viral à l'hôpital MAHAN où ils seront stockés à 4-8°C. Les lots sont transportés à l'ICMR - Institut national de virologie Pune pour les tests de pathogènes. Les échantillons seront testés en 2 étapes (dépistage et sous-typage) comme décrit précédemment par PCR en temps réel en utilisant des protocoles standardisés6,7.

Autopsie verbale :

Un superviseur et un VHW de la communauté effectueront une autopsie verbale (VA) dans les 2 semaines suivant le décès. La VA utilise des protocoles standardisés du gouvernement indien modifiés pour être utilisés au Maharashtra incorporant la terminologie locale8,9. Les récits sont lus par deux médecins formés indépendants, et en cas de désaccord, un troisième pédiatre senior arbitre la différence.

Tous les tests de pathogènes sont effectués au principal institut de virologie de l'Inde, l'Institut national de virologie, Pune.

2.8 Durée de l'étude et calendrier de l'étude

L'étude se déroulera en quatre phases majeures sur une période de mise en œuvre de 4 ans :

2.10 Analyse statistique et justification de la taille de l'échantillon Plan d'analyse statistique Toutes les données seront saisies dans une base de données RedCap et exportées pour analyse. Toutes les analyses statistiques seront effectuées par le biostatisticien Dr Raje, qui fait partie de l'équipe d'étude,

Méthodes statistiques Le statut démographique et socio-économique de chaque sujet inclus dans la cohorte sera résumé selon l'échelle de mesure. Les variables continues seront exprimées en termes de moyenne et d'écart type, tandis que les variables catégorielles seront résumées en termes de fréquences et de pourcentages.

Objectif principal

1. Déterminer prospectivement le fardeau (caractéristiques cliniques et mortalité) des LRTI à RSV dans une cohorte de nourrissons et enfants de moins de 5 ans et d'adultes (16-60 ans) dans 30 villages, sur 3 ans, et tous les nouveau-nés entrant dans la cohorte pendant les 3 années de l'étude.
2. Déterminer l'incidence (pour 1000 années-enfant/années-adulte d'observation) des classifications suivantes des LRTI à RSV, en utilisant la classification de la maladie de l'OMS : pneumonie non sévère, pneumonie sévère, pneumonie très sévère, hospitalisation due au RSV, mortalité due au RSV.
3. Évaluer le fardeau spécifique au sous-groupe RSV (RSV A et RSV B) et comparer la sévérité basée sur les sous-groupes.

Puissance/Taille de l'échantillon :

Nous prévoyons de recruter une cohorte de 22 121 individus, comprenant :

• 2 726 enfants âgés de 0 à 5 ans (U5C)
• 19 395 adultes âgés de 16 à 60 ans, Ces tailles d'échantillon sont suffisantes pour détecter des différences statistiquement significatives (α = 0,05, puissance = 80 %) dans l'incidence des maladies respiratoires spécifiques aux virus entre les sous-groupes (par exemple, âge, statut nutritionnel, sous-population tribale) et pour analyser les schémas de séquelles à long terme chez les individus RSV-positifs vs RSV-négatifs en utilisant des tests de fonction pulmonaire.

2.16 Plan pour la traduction en politiques Un plan proactif de diffusion et de traduction en politiques sera mis en œuvre.

• Engagement continu des parties prenantes :
• Plaidoyer basé sur des preuves :
• Diffusion ciblée des résultats :
• Notes de politique :
• Publications académiques :
• Conférences et réunions :
• Recours en justice d'intérêt public.
• Communication publique et communautaire :

2.17 Stratégie d'engagement des parties prenantes locales pour l'engagement des parties prenantes locales Pour maximiser la pertinence, l'impact et la durabilité à long terme de l'étude, ce plan décrit une stratégie dédiée pour l'engagement précoce et continu des autorités sanitaires locales et des décideurs politiques.

1. Établissement initial de partenariats et alignement
2. Formation d'un groupe consultatif des parties prenantes
3. Communication régulière et transparente
4. Intégration avec les systèmes de santé existants o