Hengitysvirusten taakka Intiassa.

Tutkimuksen otsikko:

Prospektiivinen kohorttitutkimus, jossa verrataan lääketieteellisesti hoidettujen ja yhteisön RSV:n, hMPV:n, SARS-CoV-2:n ja influenssan LRTI:n taakkaa alle 5-vuotiailla lapsilla ja imeväisillä sekä aikuisilla (16–60 vuotta) maaseudulla Intiassa

Laitoksen nimi MAHAN Trust

Tutkijan yhteystiedot:

Dr. Ashish Satav Mahatma Gandhi Tribal Hospital, Karmgram, Utavali. Tahsil Dharni, Piirikunta: Amaravati, Maharashtra. Intia postinumero: 444702 Puhelin: +919423118877 Sähköposti: drashish@mahantrust.org

Protokollan tunniste MAHAN RSV 2025 1

Osa #2 – Ydinprotokolla

2.1 Tavoitteet ja hypoteesit

2.1 Päätavoitteet: Ensisijainen: Määrittää väestöpohjainen epidemiologia hengitystieinfektioiden (RSV) alahengitystiesairauksien (LRTI) osalta alle 5-vuotiailla lapsilla ja imeväisillä sekä aikuisilla ja vanhuksilla maaseudulla Intiassa.

Toissijainen: Määrittää väestöpohjainen epidemiologia ihmisen metapneumovirus (hMPV), SARS-CoV-2 ja influenssa LRTI:n osalta alle 5-vuotiailla lapsilla ja imeväisillä sekä aikuisilla ja vanhuksilla maaseudulla Intiassa suhteessa RSV:hen.

2.1.1 Kliiniset hypoteesit. Tämä on ensisijaisesti kuvaileva havainnointitutkimus. Olemme kuitenkin esittäneet nollahypoteesit tilastollisissa menetelmissä, jotka käsittelevät kukin tavoitteista ja alatavoitteista.

2.2 Tausta ja perustelu, valitun aiheen merkitys ja alustavat tiedot Hengitystieinfektio (RSV) on yleisin syy ylä- ja alahengitystieinfektioihin imeväisillä ja pikkulapsilla maailmanlaajuisesti ja se on merkittävä kansanterveydellinen taakka.1 2 On arvioitu, että maailmanlaajuisesti vuonna 2019 oli 33,0 miljoonaa RSV:n aiheuttaman akuutin alahengitystieinfektion (LRTI) tapausta alle 5-vuotiailla lapsilla, mikä johti noin 3,6 miljoonaan sairaalahoitoon, joista 6,6 miljoonaa tapausta tapahtui alle 6 kuukauden ikäisillä imeväisillä ja 1,4 miljoonaa RSV:hen liittyvää ALRI-sairaalahoitoa 3. Arvioitiin, että Intia kantaa viidesosan maailmanlaajuisesta sairastavuuden taakasta (6,2 miljoonaa RSV LRTI-tapausta).3 Alustavat tiedot tutkimuksestamme RSV:n taakasta kuolleisuuden syynä maaseudun alle 2-vuotiailla lapsilla.

Virologisten testien tulokset: 12 134 koehenkilöstä oli 5308 ei-vakavaa LRTI-tapausta, 2481 vakavaa LRTI-tapausta ja 1808 erittäin vakavaa LRTI-tapausta. Kerättiin 4842 nenänielunäytettä ja testattiin reaaliaikaisella RT-PCR:llä 16 hengitystievirusta, mukaan lukien RSV-alatyyppien määritys. Vuosina 2021 ja 2022 näytteitä testattiin lisäksi SARS-CoV-2:lle. 4842 näytteestä lähes 55 % eli 2637 oli positiivisia yhdelle tai useammalle hengitystievirukselle. RSV havaittiin 740 tapauksessa (360 RSV A ja 380 RSV B), sen jälkeen rinovirus 722 tapauksessa, PIV havaittiin 345 tapauksessa, influenssa 332 tapauksessa, hMPV 251 tapauksessa, adenovirus 136 tapauksessa. SARS-CoV-2 havaittiin 19 tapauksessa. RSV havaittiin vuorovuosin esiintyvissä epidemioissa, joissa RSV A tai RSV B alatyyppien esiintyminen vaihteli. Vuonna 2016 RSV A oli vallitsevasti kiertoradalla, kun taas vuosina 2017 ja 2018 RSV B oli yksinomaan kiertoradalla. Vuonna 2021 RSV A oli vallitseva. (Kuva 1) RSV ja hMPV vuorottelevat ja influenssa esiintyy vuosittain.

RSV-kuolleisuus: 16 lapsesta, joilla oli RSV, 15 (94 %) kuoli LRTI:hin, 14 yhteisössä ja 1 sairaalassa. Vakavan RSV LRI:n tapauskuolleisuus ensimmäisten 6 elinkuukauden aikana oli 3/52 (7,1 %) ja 1/36 (2,8 %) yhteisössä ja sairaalassa. Niistä, joilla oli erittäin vakava LRTI yhteisössä, 17,6 % kuoli. Ei ollut erittäin vakavia RSV LRTI -sairaalakuolemia. Säädetyt RSV LRTI -kuolleisuusluvut vaihtelivat yleisesti 1,0–3,0/1000 lapsivuotta (CY) ja 2,0–6,1/1000 CY, mikä vastasi 20 % LRTI-kuolemista ja 10 % vastasyntyneiden imeväisten kuolleisuudesta.4

2.3 Tutkimussuunnittelu Melghat on mäkistä metsäaluetta, joka levittäytyy yli 4000 km²:n alueelle Maharashtran osavaltiossa Keski-Intiassa, ja sen väestö on 280 000 hajallaan yli 320 kylässä, jotka jakautuvat 2 alueeseen. Hallituksen ensisijainen terveydenhuoltopalvelu tarjotaan alakeskuksen kautta paramedikaalien työntekijöiden avulla 2–5 kylälle, perusterveyskeskuksen (PHC) kautta, jossa on lääkäri ja sairaanhoitajia jokaista 30 kylää kohden, maaseutualueen alipiirikuntasairaalan (RH) ja 2 piirikuntasairaalan kautta, joista toinen on äideille ja lapsille ja toinen aikuisille. MAHAN-sairaala, jossa tutkimus perustuu, on hyväntekeväisyyssäätiön sairaala, joka tarjoaa ilmaista tai edullista hoitoa yhteisölle.

Ehdotamme aktiivista seurantahavainnointitutkimusta Melghatissa kaikista vastasyntyneistä, imeväisistä ja alle 5-vuotiaista lapsista sekä 16–60-vuotiaista aikuisista koostuvasta kohortista 36 kuukauden ajan, jossa seurataan LRTI:tä, joka havaitaan kotona, perusterveyskeskuksissa tai sairaaloissa 30 valvottavan kylän valuma-alueella. Aktiivista seurantaa LRTI-tapauksille yhteisössä suoritetaan viikoittaisten koti käyntien kautta kyläterveystyöntekijöiden (VHW) avulla. VHW:t ovat paikallisia naisia, jotka asuvat yhteisössä ja joita yhteisö hyväksyy. Heidät on koulutettu käyttäen WHO:n standardimateriaaleja, jotka on käännetty hindiksi, ja heille järjestetään päivityskurssi joka kuudes kuukausi. Nenänielunäyte otetaan lapsilta ja aikuisilta (16–60 vuotta), joilla on ei-vakava, vakava tai erittäin vakava LRTI, sekä niiltä, jotka kuolevat. Jokaiseen sairaalaan ja PHC:hen on sijoitettu neuvonantaja, joka kerää tietoja kaikista alle 5-vuotiaiden lasten ja aikuisten sairaalahoidoista 30 kylästä, tunnistaa kaikki 30 kylästä tulevat lapset, jotka käyvät poliklinikalla LRTI:n vuoksi, ja kerää näytteen heiltä. Lapsilta/aikuisilta, joilla on alahengitystiesairaus, kerätään näyte sairaalahoitoon tullessa ja kaikilta lapsilta/aikuisilta, jotka kuolevat. Näytteitä (2000) testataan hengitystievirusten paneelilla ensin seulontatestillä PCR:llä (RSV, hMPV, SARS-CoV-2 ja influenssa), minkä jälkeen positiivisista tapauksista tehdään alatyyppien määritys (RSV A ja RSV B; hMPV A ja hMPV B; Influenza A H1N1 pdm2009, H3N2 ja Influenza B sekä SARS-CoV-2) National Institute of Virologyssä, Punessa.

2.7 Tutkimustoimenpiteet Tutkimusväestö: Tutkimuksen alussa kaikki alle 5-vuotiaat lapset ja aikuiset (16–60 vuotta) rekrytoidaan prospektiiviseen LRTI-seurantaan, kun vanhempi/hoitaja on antanut tietoon perustuvan suostumuksen. Myöhemmin raskauden seurannan avulla kaikkien elävänä syntyneiden vastasyntyneiden vanhemmilta pyydetään suostumusta lasten seurantaan seuraavan 3 vuoden ajan. Koehenkilöitä seurataan, kunnes he täyttävät 5 tai 60 vuotta, muuttavat pysyvästi pois 30 kylästä, peruvat suostumuksensa tai kuolevat.

Terveystyöntekijöiden koulutus:

Kaikki VHW:t, heidän esimiehensä ja terveyskeskuksissa/sairaaloissa toimivat neuvonantajat koulutetaan uudelleen muokatulla Maailman terveysjärjestön (WHO) metodologialla WHO:n määrittelemän keuhkokuumeen5 tunnistamiseen ja sen tallentamiseen paperilomakkeille sekä siihen, kuinka kerätään nenänielunäytteitä imeväisiltä ja lapsilta sekä aikuisilta (16–60 vuotta).

Koehenkilöiden seuranta yhteisössä:

Kokemuksemme mukaan VHW:t kehittävät läheisen suhteen perheisiin, joita he seuraavat viikoittaisilla koti käynneillä, keskittyen erityisesti koehenkilöiden hengitysterveyden seurantaan. Jokaiselta lapselta tai aikuiselta, jolla on LRTI, kerätään NP-näyte patogeenin havaitsemiseksi. Hoito noudattaa Maharashtran hallituksen ohjeita, jotka sallivat VHW:iden määrätä amoksisilliiniä keuhkokuumeeseen/arvioinnin 24 tunnin kuluessa, esimiehet käyvät myös koehenkilön luona ja suorittavat hengitystiearvion. Kaikkia LRTI:hen sairaalaan otettuja koehenkilöitä seurataan kotona viikon ja kahden viikon kuluttua. (Seurantalomake) VHW:ille ilmoitetaan myös yhteisön kuolemista, ja suruneuvonnan tarjoamisen jälkeen perheelle, joko esimiehen tai paikallisten koulutettujen perinteisten parantajien tai sairaanhoitajien toimesta, tietoon perustuvalla suostumuksella, NP-näytteet otetaan kuolleelta lapselta aina kun mahdollista. (yhteisö on tottunut tähän)

Koehenkilöiden seuranta terveyskeskuksissa ja sairaaloissa:

14 hallituksen laitoksessa työskentelevät neuvonantajat valvovat poliklinikkaa ja suorittavat päivittäisen väestönlaskennan kaikista uusista vastaanotoista, ja saatuaan tietoon perustuvan suostumuksen (30 kylän lapsilta ja aikuisilta) he täyttävät lyhyen kyselyn ja keräävät NP-näytteen lapsilta (0–5 vuotta) ja aikuisilta (16–60 vuotta), joilla on LRTI tai sepsis, sekä kaikilta kuolleilta. (jos VHW ei ole jo kerännyt näytettä kylässä) akuutin sairauden käynnin yhteydessä. Kerättävien näytteiden kokonaismäärä on 2000.

Nenänielunäytteen kerääminen ja näytteenkäsittely:

NP-näytteet kerätään käyttäen karvattuja tamponeja ja kuljetetaan virustransporttiliuoksessa MAHAN-sairaalaan, jossa ne säilytetään 4–8°C:ssa. Erät kuljetetaan ICMR - National Institute of Virology Punessa patogeenitestaukseen. Näytteitä testataan kahdessa vaiheessa (seulonta ja alatyyppien määritys) kuten aiemmin kuvattu reaaliaikaisella PCR:llä käyttäen standardoituja protokollia6,7.

Suullinen ruumiinavaus:

Esimies ja VHW yhteisöstä suorittavat suullisen ruumiinavauksen (VA) kuoleman jälkeen 2 viikon kuluessa. VA käyttää standardoituja Intian hallituksen protokollia, jotka on muokattu käyttöön Maharashtrassa sisällyttäen paikallista terminologiaa8,9. Kertomukset luetaan kahden riippumattoman koulutetun lääkärin toimesta, ja jos on erimielisyyksiä, kolmas vanhempi lastenlääkäri ratkaisee erimielisyyden.

Kaikki patogeenitestaukset suoritetaan Intian johtavassa virologian laitoksessa, National Institute of Virologyssä, Punessa.

2.8 Tutkimuksen kesto ja aikataulut

Tutkimus etenee neljässä päävaiheessa 4 vuoden toteutusjakson aikana:

2.10 Tilastollinen analyysi ja otoskokojustifikaatio Tilastollinen analyysisuunnitelma Kaikki tiedot syötetään RedCap-tietokantaan ja viedään analyysiä varten. Kaikki tilastolliset analyysit suorittaa biostatistiikan tohtori Raje, joka on osa tutkimusryhmää,

Tilastolliset menetelmät Kunkin kohorttiin sisältyvän koehenkilön demografiset ja sosioekonomiset tiedot tiivistetään mittakaavan mukaan. Jatkuvat muuttujat ilmaistaan keskiarvona ja keskihajontana, kun taas luokiteltavat muuttujat tiivistetään frekvensseinä ja prosentteina.

Ensisijainen tavoite

1. Prospektiivisesti määrittää RSV LRTI:n taakka (kliiniset piirteet ja kuolleisuus) alle 5-vuotiaiden ja imeväisten sekä aikuisten (16–60 vuotta) kohortissa 30 kylässä 3 vuoden ajan, ja kaikilla tutkimuksen 3 vuoden aikana kohorttiin liittyvillä vastasyntyneillä.
2. Määrittää seuraavien RSV LRTI-luokitusten esiintyvyys (per 1000 lapsivuotta/aikuisvuotta seurantaa) käyttäen WHO:n tautiluokitusta: ei-vakava keuhkokuume, vakava keuhkokuume, erittäin vakava keuhkokuume, RSV-sairaalahoito, RSV-kuolleisuus.
3. Arvioida RSV-alaryhmäkohtaista (RSV A ja RSV B) sairastavuuden taakkaa ja verrata vakavuutta alaryhmien perusteella.

Teho/Otoskoko:

Suunnittelemme rekrytoivamme kohortin 22 121 henkilöstä, joka koostuu:

• 2 726 0–5-vuotiasta lasta (U5C)
• 19 395 16–60-vuotiasta aikuista, Nämä otoskohteet on mitoitettu havainnoidakseen tilastollisesti merkitseviä eroja (α = 0,05, teho = 80 %) virusten erityisessä hengitystiesairauksien esiintyvyydessä alaryhmien välillä (esim. ikä, ravitsemustila, heimoväestö) ja analysoidakseen pitkäaikaisten jälkivaikutusten kuvioita RSV-positiivisilla vs. RSV-negatiivisilla henkilöillä käyttäen keuhkotoimintatestejä.

2.16 Suunnitelma politiikkasovellusten siirtämiseksi Toteutetaan ennakoiva levittämis- ja politiikkasovellusten siirtämis suunnitelma.

• Jatkuva sidosryhmien osallistaminen:
• Todistusaineistoon perustuva puolustaminen:

• Kohdennettu tulosten levittäminen:

  • Politiikkakatsaukset:
  • Akateemiset julkaisut:
  • Konferenssit ja kokoukset:
  • Kansalaisoikeusjuttu tuomioistuimille.
• Julkinen ja yhteisötason viestintä:

2.17 Paikallisten sidosryhmien osallistamisen strategia Paikallisten sidosryhmien osallistamiseksi Tässä suunnitelmassa kuvataan omistautunut strategia paikallisten terveysviranomaisten ja päättäjien varhaiselle ja jatkuvalle osallistamiselle maksimoidakseen tutkimuksen merkityksellisyyden, vaikutuksen ja pitkäaikaisen kestävyyden.

1. Alustava kumppanuuden rakentaminen ja linjaus
2. Sidosryhmäneuvoston muodostaminen
3. Säännöllinen ja läpinäkyvä viestintä
4. Integrointi olemassa oleviin terveysjärjestelmiin o