Bördan av respiratoriska virus i Indien.

Studietitel:

En prospektiv kohortstudie för att jämföra sjukdomsbördan av medicinskt behandlad och samhällelig RSV, hMPV, SARS-CoV-2 och influensa LRTI hos spädbarn och barn under 5 års ålder och vuxna (16-60 år) i landsbygdsområden i Indien

Institutionsnamn: MAHAN Trust

Kontaktinformation för huvudforskare:

Dr. Ashish Satav, Mahatma Gandhi Tribal Hospital, Karmgram, Utavali. Tahsil Dharni, Distrikt: Amaravati, Maharashtra. Indien postnummer: 444702 Telefon: +919423118877 E-post: drashish@mahantrust.org

Protokoll-ID: MAHAN RSV 2025 1

Avsnitt #2 - Kärnprotokoll

2.1 Mål och hypoteser

2.1 Huvudmål: Primärt: Att fastställa den populationsbaserade epidemiologin för respiratoriskt syncytialvirus (RSV) nedre luftvägsinfektion (LRTI) hos spädbarn och barn under 5 års ålder samt vuxna och äldre personer i landsbygdsområden i Indien.

Sekundärt: Att fastställa den populationsbaserade epidemiologin för humant metapneumovirus (hMPV), SARS-CoV-2 och influensa LRTI hos spädbarn och barn under 5 års ålder samt vuxna och äldre personer i landsbygdsområden i Indien, i förhållande till RSV.

2.1.1 Kliniska hypoteser. Detta är primärt en deskriptiv observationsstudie. Dock har vi föreslagit nollhypoteser i de statistiska metoderna, som adresserar varje mål och delmål.

2.2 Bakgrund & Rationale, Betydelse av Valtt Ämne & Preliminära Data Respiratoriskt syncytialvirus (RSV) är den vanligaste orsaken till infektion i övre och nedre luftvägarna hos spädbarn och småbarn världen över och utgör en stor folkhälsobörda.1 2 Det har uppskattats att det globalt under 2019 fanns 33,0 miljoner episoder av RSV akut nedre luftvägsinfektion (LRTI) hos barn under 5 års ålder, vilket resulterade i cirka 3,6 miljoner sjukhusvistelser, med 6,6 miljoner episoder hos spädbarn < 6 månaders ålder och 1,4 miljoner RSV-associerade ALRI-sjukhusvistelser.3 Det uppskattades att Indien bär en femtedel av den globala sjukdomsbördan (6,2 miljoner episoder av RSV LRTI).3 Preliminära data från vår studie visar RSV-bördan som en dödsorsak hos spädbarn och barn under 2 års ålder i landsbygdsområden.

Resultat av virologiska tester: Bland de 12 134 deltagarna fanns 5308 episoder av icke-svår LRTI, 2481 episoder av svår LRTI och 1808 episoder av mycket svår LRTI. 4842 NP-prover samlades in och testades med realtids RT-PCR för 16 respiratoriska virus inklusive RSV-subtypering. Under 2021 och 2022 testades dessutom proverna för SARS-CoV-2. Av 4842 prover var nästan 55 %, dvs. 2637, positiva för ett eller flera respiratoriska virus. RSV detekterades i 740 fall (360 RSV A och 380 RSV B), följt av rhinovirus i 722 fall, PIV detekterades i 345, influensa i 332, hMPV i 251, adenovirus detekterades i 136. SARS-CoV-2 detekterades i 19 fall. RSV detekterades i utbrott vartannat år med dominans av RSV A- eller RSV B-subtyper. År 2016 cirkulerade främst RSV A, medan år 2017 och 2018 uteslutande RSV B cirkulerade. År 2021 dominerade RSV A. (Figur 1) RSV och hMPV alternerar och influensa förekommer årligen.

RSV-dödlighet: Femton av 16 (94 %) barn med RSV dog av LRTI, 14 i samhället och 1 på sjukhus. Fallfatalitetskvoten för svår RSV LRI under de första 6 levnadsmånaderna var 3/52 (7,1 %) och 1/36 (2,8 %) i samhället respektive på sjukhus. Av de med mycket svår LRTI i samhället dog 17,6 %. Det fanns inga mycket svåra RSV LRTI-dödsfall på sjukhus. De justerade RSV LRTI-dödlighetstalen varierade från 1,0 - 3,0/1000 barnår (CY) totalt, och 2,0 - 6,1/1000 CY, vilket stod för 20 % av LRTI-dödsfallen och 10 % av den postneonatala spädbarnsdödligheten.4

2.3 Studiedesign Melghat är ett kuperat, skogbevuxet område som sträcker sig över >4000 km2 i delstaten Maharashtra, centrala Indien, med en befolkning på 2,80 000 spridd över 320 byar, fördelade på 2 block. Den statliga primärvården levereras via undercentraler med paramedicinsk personal för 2-5 byar, ett primärvårdscenter (PHC) med läkare och sjuksköterskor för var 30:e by, ett landsbygdsunderdistriktssjukhus (RH) och 2 distriktssjukhus, ett för mödrar och barn och det andra för vuxna. MAHAN-sjukhuset, där studien baseras, är ett välgörenhetssjukhus som ger gratis eller lågkostnadsvård till samhället.

Vi föreslår en aktiv övervakningsstudie i Melghat av en kohort av alla nyfödda, spädbarn och barn under 5 år, och vuxna i åldersgruppen 16-60 år, under 36 månader, för LRTI upptäckt i hemmet, primärvårdscentraler eller sjukhus i upptagningsområdet för 30 övervakade byar. Aktiv övervakning av LRTI-fall i samhället kommer att utföras genom veckovisa hembesök av byhälsovårdare (VHWs). VHWs är lokala kvinnor som bor i och accepteras av samhället. De har utbildats med standardiserat WHO-material, översatt till hindi med en uppfriskarkurs var 6:e månad. Ett nasofaryngealt prov kommer att tas från barn och vuxna (16-60 år) med icke-svår, svår eller mycket svår LRTI och från de som dör. En rådgivare finns på varje sjukhus och PHC som kommer att registrera varje sjukhusvistelse för barn under 5 och vuxna från de 30 byarna, identifiera barn från de 30 byarna som besöker öppenvården med LRTI och ta ett prov från dem. Barn/vuxna med någon nedre luftvägssjukdom kommer att ha ett provtagning vid upptagning och från alla barn/vuxna som dör. Prover (2000) kommer att testas för en panel av respiratoriska virus först med ett screenings-PCR (RSV, hMPV, SARS-CoV-2 och influensa) följt av subtypering vid positivt resultat (RSV A och RSV B; hMPV A och hMPV B; Influensa A H1N1 pdm2009, H3N2 och Influensa B och SARS-CoV-2) vid National Institute of Virology, Pune.

2.7 Studieprocedurer Studiegrupp: Vid studiens start kommer alla barn under fem års ålder och vuxna (16-60 år) att rekryteras för prospektiv observation för LRTI, efter informerat samtycke från förälder/vårdnadshavare. Därefter kommer, via graviditetsövervakning, alla föräldrar till levande födda nyfödda att kontaktas för samtycke att följa upp sina barn under de kommande 3 åren. Deltagare kommer att följas tills de når 5 års ålder eller 60 år, flyttar permanent ut från de 30 byarna, drar tillbaka sitt samtycke eller avlider.

Hälsovårdarutbildning:

Alla VHWs, deras handledare och rådgivare baserade på hälsocentraler/sjukhus kommer att omskolas med en modifierad Världshälsoorganisationens (WHO) metodik, i identifiering av WHO-definierad lunginflammation5, och dess registrering på pappersformulär samt hur man tar nasofaryngeala (NP) prover hos spädbarn, barn och vuxna (16-60 år).

Deltagarövervakning i samhället:

Vår erfarenhet är att VHWs utvecklar ett gott förhållande med familjerna de följer med veckovisa hembesök, specifikt med fokus på deltagarnas respiratoriska hälsa. Varje barn eller vuxen med LRTI kommer att ha ett NP-prov taget för patogendetektering. Behandling följer delstatsregeringen i Maharashtras riktlinjer som tillåter VHWs att ordinera amoxicillin för lunginflammation/ inom 24 timmar efter bedömningen kommer handledare att besöka deltagaren och också utföra en respiratorisk bedömning. Alla deltagare med LRTI som vårdas på sjukhus kommer att följas upp hemma en och två veckor senare. (Uppföljningsformulär) VHWs informeras också om dödsfall i samhället och, efter att sorgebehandling erbjudits familjen, antingen av en handledare eller lokal utbildad traditionell läkare eller sjuksköterska, kommer med informerat samtycke NP-prover tas från det avlidna barnet när det är möjligt. (samhället är vana vid detta)

Deltagarövervakning på hälsocentraler och sjukhus:

Rådgivare som arbetar på de 14 statliga anläggningarna kommer att övervaka öppenvården och göra en daglig inventering av alla nya intagningar, och efter informerat samtycke (från barn och vuxna från de 30 byarna) kommer att administrera ett kort frågeformulär och samla ett NP-prov från barn (0-5 år) och vuxna (16-60 år) med LRTI eller sepsis, samt från alla som dör. (om de inte redan samlats in av VHW:n i byn) för ett akut sjukdomsbesök. Totalt antal prover som ska samlas in: 2000.

Nasofaryngealt provtagning och proverhantering:

NP-prover kommer att samlas in med flockade provtagningspinnar och transporteras i virustransportmedium till MAHAN-sjukhuset där de kommer att förvaras vid 4-8°C. Satser transporteras till ICMR - National Institute of Virology Pune för patogentestning. Proverna kommer att testas i ett 2-stegssystem (screening och subtypering) som tidigare beskrivits med realtids-PCR med standardiserade protokoll6,7.

Verbal obduktion:

En handledare och en VHW från samhället kommer att utföra en verbal obduktion (VA) inom 2 veckor efter dödsfallet. VA:n använder standardiserade indiska statliga protokoll modifierade för användning i Maharashtra som inkluderar lokal terminologi8,9. Berättelserna läses av två oberoende utbildade läkare, och vid oenighet avgör en tredje senior barnläkare skillnaden.

All patogentestning görs vid Indiens främsta virologiinstitut, National Institute of Virology, Pune.

2.8 Studieperiod och tidsplan

Studien kommer att genomföras i fyra huvudfaser under en 4-årig genomförandeperiod:

2.10 Statistisk analys och motivering av urvalsstorlek Statistisk analysplan All data kommer att matas in i en RedCap-databas och exporteras för analys. All statistisk analys kommer att utföras av biostatistikern Dr Raje, som är en del av studieteamet,

Statistiska metoder Den demografiska och socioekonomiska statusen för varje deltagare i kohorten kommer att sammanfattas enligt mätskala. Kontinuerliga variabler kommer att uttryckas som medelvärde och standardavvikelse, medan kategoriska variabler sammanfattas som frekvenser och procent.

Primärt mål

1. Att prospektivt fastställa bördan (kliniska egenskaper och dödlighet) av RSV LRTI i en kohort av spädbarn och barn under 5 och vuxna (16-60 år) i 30 byar, under 3 år, och alla nyfödda som ingår i kohorten under studiens 3 år.
2. Att fastställa incidensen (per 1000 barnår/vuxenår observation) av följande klassificeringar av RSV LRTI, med WHO:s sjukdomsklassificering: icke-svår lunginflammation, svår lunginflammation, mycket svår lunginflammation, RSV-sjukhusvistelse, RSV-dödlighet.
3. Att utvärdera RSV-subgruppspecifik (RSV A och RSV B) sjukdomsbörda och att jämföra svårighetsgrad baserat på subgrupper.

Power/Urvalsstorlek:

Vi planerar att rekrytera en kohort på 22 121 individer, bestående av:

• 2 726 barn i åldern 0-5 år (U5C)
• 19 395 vuxna i åldern 16-60 år, Dessa urvalsstorlekar har tillräcklig styrka för att upptäcka statistiskt signifikanta skillnader (α = 0,05, styrka = 80 %) i virus-specifik respiratorisk sjukdomsincidens mellan undergrupper (t.ex. ålder, näringstillstånd, stamsubpopulation) och för att analysera långtidseffekter hos RSV-positiva kontra RSV-negativa individer med lungfunktionstester.

2.16 Plan för policyöversättning En proaktiv spridnings- och policyöversättningsplan kommer att genomföras.

• Kontinuerligt intressentengagemang:
• Evidensbaserad advocacy:

• Rikta spridning av resultat:

  • Policyöversikter:
  • Akademiska publikationer:
  • Konferenser och möten:
  • Allmänintresseprocesser till domstolar.
• Kommunikation på samhälls- och gemenskapsnivå:

2.17 Strategi för lokalt intressentengagemang För att maximera studiens relevans, påverkan och långsiktiga hållbarhet beskriver denna plan en dedikerad strategi för tidigt och kontinuerligt engagemang av lokala hälsomyndigheter och beslutsfattare.

1. Inledande partnerskapsbyggande och anpassning
2. Bildande av en intressentrådgivningsgrupp
3. Regelbunden och transparent kommunikation
4. Integration med befintliga hälsosystem